Monocyte Subsets in Patients with Severe Aortic Valve Stenosis

Einleitung: Die kalzifizierende Aortenklappenstenose (AS) ist das häufigste therapiebedürftige Klappenvitium im höheren Alter. Die Pathogenese der AS ist durch chronische Inflammation, Fibrosierung und Kalzifizierungsprozesse charakterisiert und ähnelt der Atherosklerose; jedoch bestehen distinkte biochemische und klinische Unterschiede zwischen den beiden Erkrankungen. Aktuell existiert keine medikamentöse Möglichkeit, die pathogenetisch zugrundeliegenden Entzündungs- und Kalzifizierungsprozesse und den Progress der AS zu beeinflussen. Monozyten spielen als zentraler zellulärer Faktor eine bedeutende Rolle in der Inflammation in der Atherosklerose. Von den drei bekannten Monozytensubpopulationen – klassische (CD14++CD16-), intermediäre (CD14++CD16+) und nicht-klassische (CD14+CD16++) Monozyten – wird insbesondere die intermediäre Monozytensubpopulation als proinflammatorisch angesehen und mit Erkrankungen aus dem atherosklerotischen Formenkreis assoziiert. Die Bedeutung der Monozytensubpopulationen beim Krankheitsbild der AS wurde bisher noch nicht untersucht. Die vorliegende Dissertation untersucht erstmalig die Verteilung von Monozytensubpopulationen bei Patienten hochgradiger AS. Material und Methoden: Die absolute Anzahl und die relative Verteilung der klassischen, intermediären und nicht-klassischen Monozyten sowie deren Aktivierungsstatus wurden aus dem peripheren Blut bei 100 Patienten mit hochgradiger AS und 75 Patienten ohne AS durchflusszytometrisch bestimmt. Ergebnisse: Patienten mit hochgradiger AS wiesen im Vergleich zu Patienten ohne AS einen signifikant erhöhten Gehalt an intermediären Monozyten im Blut auf. Hingegen unterschieden sich die Anzahl und der Gehalt der klassischen und nicht-klassischen Monozyten zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant. Unterschiede im Aktivitätsstatus der Monozytensubpopulationen ließen sich nicht nachweisen. Der Unterschied im Gehalt der intermediären Monozyten war unabhängig von den Faktoren Alter, Geschlecht, BMI, LDL-Cholesterin, Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz. Schlussfolgerung: Eine hochgradige AS ist mit einem erhöhten Gehalt an CD14++CD16+ intermediären Monozyten assoziiert. Die Kausalität dieses Zusammenhangs verbleibt aktuell unklar, er unterstreicht jedoch die inflammatorische Pathogenese der Erkrankung. Aufgrund der engen Vernetzung der intermediären Monozytensubpopulation mit den inflammatorischen Mechanismen der AS - insbesondere mit dem IL-1β-Signalweg, MCP-1, etc. - stellen sie einen weiteren potentiellen Faktor in der Pathogenese der AS dar. Anderseits ist auch ein Anstieg der intermediären Monozytensubpopulation im Rahmen der hämodynamischen Veränderungen möglich. Längsschnittstudien sowie Studien zur genaueren Geno- und Phänotypisierung der einzelnen Monozytensubpopulationen sollten durchgeführt werden, um die Rolle der intermediären Monozyten in der AS weiter zu explorieren. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen der AS ist die Voraussetzung für die Entwicklung medikamentöser Therapieansätze.Introduction: Calcifying aortic valve stenosis (AS) is the most prevalent valvular disease in the elderly. It is characterized by inflammation, fibrosation and calcification processes similar to atherosclerosis. However, there are distinct differences in pathogenesis between the two diseases. At the current moment there is no medical treatment possibility that corrects the underlying pathophysiological inflammatory and calcification mechanisms. Monocytes are subdivided in classical (CD14++CD16-), intermediate (CD14++CD16+) and non-classical (CD14+CD16++) classical monocytes. They are a central factor in inflammation in atherosclerosis, however their role in aortic valve stenosis has not yet been examined. Of the three monocyte subsets intermediate monocytes in particular have been associated to atherosclerotic disease. This dissertation aims to examine the distribution of individual monocyte subsets in patients with severe AS. Materials and methods: 100 patients with severe AS were recruited. 75 patients without AS served as control group. The absolute and the relative distribution of classical, intermediate and non-classical monocytes, as well as their activation status were measured in the peripheral blood by flow cytometry. Results: Patients with severe AS had significantly increased levels of intermediate monocytes in peripheral blood samples. Classical and non-classical monocytes did not differ significantly between patients with and without AS. We did not observe changes in monocyte activation status between both groups. The difference in the absolute and relative distribution of intermediate monocytes was independent of the factors age, gender, BMI, LDL-cholesterol, heart failure and renal impairment. Conclusions: Severe AS is associated with elevated levels of intermediate monocytes. The causality of our findings remains unclear at the moment. However, this elucidates the inflammatory properties of AS. Intermediate monocytes are closely linked with multiple inflammatory path ways such as IL-1β, MCP-1, etc. and may therefore be an integral part to the inflammatory pathomechanisms in AS. Longitudinal studies as well as studies to further the geno- and phenotyping of the three monocyte subpopulations may expand the knowledge about the role of intermediate monocytes in AS and may be integral to find new medical therapeutic approaches