Nouvelles méthodes d’évaluation des variations génétiques via une approche bioinformatique : application aux maladies humaines

The sequencing of the human genome has dramatically changed biology and opened the way to a better identification and interpretation of genetic variations, which reflect our diversity but can lead to rare genetic diseases. The objective of my thesis was to develop tools to better characterise genetic variations involved in rare genetic diseases. My work was organised around two major axes : First, the development of MISTIC (MISsense deleTeriousness predICtor), a new tool based on artificial intelligence, aimed at predicting the impact of missense variations. The high performance of MISTIC is the result of an original architecture and a careful choice of embedded descriptors. Secondly, the creation of duxt (differential usage across tissues), a metric to better characterise variations located in alternative exons. The application of duxt has made it possible to identify exons with high/low usage in specific tissues and to explore their relationship with variations involved in certain atypical phenotypes of rare genetic diseases.Le séquençage du génome humain a bouleversé la biologie et ouvert la voie à une meilleure identification et interprétation des variations génétiques, reflet de notre diversité, mais pouvant entrainer des maladies génétiques rares. L’objectif de ma thèse était de développer des outils pour mieux caractériser des variations génétiques impliquées dans les maladies génétiques rares. Mes travaux se sont organisés autour de deux axes majeurs : Premièrement, le développement de MISTIC (MISsense deleTeriousness predICtor), nouvel outil basé sur de l’intelligence artificielle, visant à prédire l’impact des variations faux-sens. Les performances élevées de MISTIC découlent d’une architecture originale et d’un choix minutieux des descripteurs intégrés. Deuxièmement, la création de duxt (differential usage across tissues), une métrique pour mieux caractériser les variations situées dans les exons alternatifs. L’application de duxt a permis d’identifier des exons fortement/faiblement utilisés dans certains tissus et d’explorer leurs relations avec des variations impliquées dans certains phénotypes atypiques de maladies génétiques rares