Imagerie fonctionnelle et quantitative des lésions pulmonaires induites par la ventilation mécanique sur poumons sains et agressés

Ventilator-induced lung injuries encompasses the physical and inflammatory damage that the lungs experience when mechanical ventilation is administered, especially in the case of inadequate settings. Lung imaging with coupled positron emission tomography/computerized tomodensitometry (PET/CT) allows the in vivo assessment of these physical and biological processes, if an inflammation-specific PET radiotracer is selected. Our hypothesis was that coupled PET/CT using [11C](R)-PK11195 to specifically quantify macrophage recruitment would allow the quantification of the inflammatory response in relation with the ventilatory interventions applied to animals with or without experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS). The assessment of the association of the inflammatory response with CT-measured parameters would the allow the translation of these concepts to the clinical setting. Our results show that: 1- the lung inflammatory response, as assessed by the lung standardized uptake value of [11C](R)-PK11195, as significantly increased in an experimental of high tidal volume VILI in animals with healthy lungs. Increased inflammation was associated with the intensity of dynamic strain and tidal hyperinflation measured in CT; 2- the PET quantification [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly improved by the use of a three-tissue compartment kinetic model, as compared to the conventional two-tissue compartment model. Of note, using this methodology, [11C](R)-PK11195 uptake quantification was made independent of the underlying lung density in the studied region; 3- [11C](R)-PK11195 lung uptake was significantly decreased in all lung regions of animals with experimental ARDS ventilated with protective ventilator settings in the prone position, as compared to animals in the supine position, in association with improved homogenization of regional lung aeration. Lung inflammation was independently associated with increased dynamic strain quantified in CT; 4- quantitative lung CT allowed the identification 2 specific CT phenotypes in individuals with COVID-19-associated ARDS, one comparable to non-COVID-19 ARDS (with decreased lung aeration and low respiratory system compliance) and the second showing a high proportion of normally aerated lung in line with low respiratory elastance. Our work shows the promising performance of [11C](R)-PK11195 to evaluate in vivo the inflammatory response to inadequate ventilatory settings. Its quantification in the lung was made more precise with the use of multi-tissue compartment kinetic models. Our results show that the inflammatory response is modulated by regional variations in the intensity of several mechanical injurious mechanisms, such as dynamic strain or tidal hyperinflation. Finally the clinical study demonstrates the potential of quantitative CT to guide ventilator settings adjustments, aiming to prevent or limit mechanical and biological injuries induced by mechanical ventilation.Les lésions induites par la ventilation mécanique (ventilator-induced lung injuries, VILI) correspondent à l’agression physico-mécanique et inflammatoire qui touche les poumons soumis à une ventilation mécanique, et seraient induites par des réglages inadéquats du respirateur. L’imagerie pulmonaire couplée tomographie par émission de positons (TEP)-scanner permet l’évaluation in vivo de ces processus physique et biologique, dès lors qu’un radiotraceur spécifique de la réponse inflammatoire est utilisé. L’hypothèse de notre travail est que l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195 comme radioligand spécifique des macrophages permet la quantification et la mise en relation des mécanismes d’agression physique et inflammatoire en rapport avec la ventilation mécanique appliquée à des poumons sains ou agressés, chez l’animal, et la translation de ces concepts à l’homme. Les principaux résultats de nos travaux ont montré que : 1- une ventilation à haut volume courant appliquée à des poumons sains chez l’animal est responsable d’une augmentation significative de l’inflammation pulmonaire quantifiée à l’aide de la standardized uptake value du radiotraceur [11C](R)-PK11195. Cette augmentation existait en relation avec une augmentation significative de l’étirement dynamique pulmonaire et de l’hyperinflation intracycle mesurées au scanner; 2- la quantification en TEP de la captation pulmonaire du [11C](R)-PK11195 au sein de poumons sains ou agressés par un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) expérimental était significativement améliorée par l’utilisation d’un modèle pharmacocinétique à trois compartiments tissulaires, comparativement à un modèle à deux compartiments. De plus, la captation du radioligand semblait indépendante de la densité pulmonaire de la région dans laquelle elle était mesurée ; 3- le décubitus ventral induisait une diminution de la réponse inflammatoire pulmonaire, comparativement au décubitus dorsal au cours du SDRA expérimental ventilé de façon protectrice, en uniformisant l’aération pulmonaire, en réduisant ainsi le phénomène d’étirement (strain) dynamique quantifiées au scanner; 4- chez l’homme, le SDRA associé au COVID-19 présentait deux phénotypes distincts au scanner quantitatif, l’un comparable au SDRA non lié au COVID-19 (soit une perte d’aération associé à une chute de la compliance du système respiratoire), l’autre montrant un compartiment normalement aéré relativement augmenté en lien avec une compliance pulmonaire modérément altérée. En somme, nos travaux démontrent la performance au stade préclinique de l’imagerie couplée TEP-scanner avec le [11C](R)-PK11195, quantification rendue plus performante par l’utilisation d’une modélisation pharmacocinétique multicompartimentale. De plus, l’utilisation de ce traceur a permis de détecter les modulations de la réponse inflammatoire en rapport avec l’administration de réglages ventilatoires délétères ou l’application de stratégie non ventilatoire comme le décubitus ventral. Nous montrons que cette réponse inflammatoire est associée à certains paramètres d’agression mécanique quantifiés au scanner comme l’hyperinflation intracycle ou le strain dynamique. L’étude clinique démontre la faisabilité et la pertinence de l’utilisation du scanner quantitatif en pratique clinique afin de détecter et quantifier l’impact de la ventilation mécanique sur le parenchyme. Il sera intéressant à l’avenir d’utiliser le scanner quantitatif pulmonaire afin de guider l’ajustement des réglages du ventilateur chez les patients en SDRA, ceci afin de limiter ou prévenir l’agression mécanique et inflammatoire inhérente à l’utilisation de la ventilation mécanique