Impact de l'activité sympathique dans l'aggravation de la cardiopathie ischémique causée par l'hypoxie intermittente

Sleep disordered breathing (SDB) is a factor of poor prognosis in patients suffering from ischemic cardiomyopathy. During sleep, SDB patients exhibit repetitive apneas causing chronic blood desaturation-resaturation, currently named intermittent hypoxia (IH). IH appears to be the most detrimental feature of SDB for the cardiovascular system; however, involved mechanisms are not fully understood. Thus, it seems necessary to determine them, in order to propose novel therapeutic strategies. Indeed, whereas positive airway pressure remains the gold standard treatment, the efficacy in regard of the cardiovascular mortality is not clear.The aim of the present thesis was to assess the impact of IH on ischemic cardiomyopathy and the mechanisms involved, with a particular focus on sympathetic activity.For that purpose, we used a model of ischemic cardiomyopathy induced by a permanent ligature of the left coronary artery in rats. Rats were then exposed to IH until 12 weeks. IH exposure induced cardiac remodeling (hypertrophy, fibrosis and apoptosis) and contractile dysfunction (ejection fraction). Mechanistically, IH exposure quickly raised sympathetic activity, which was associated with a decrease in cardiac adrenergic reserve (isolated cardiomyocyte response to adrenergic agonist decreases) after 6 weeks IH exposure. Cardiac sympathetic activity inhibition by surgical ablation of left middle cervical and stellate ganglions restored adrenergic reserve, limited cardiac remodeling (hypertrophy, apoptosis) and preserved cardiac function (ejection fraction) in our IH model.These thesis results highlight the importance to diagnose SDB after myocardial infarction and to take care about sympathetic hyperactivity as a major risk factor.L’association d’un trouble respiratoire au cours du sommeil (TRS) chez des patients présentant une cardiopathie ischémique est un facteur de mauvais pronostic. Au cours des TRS, les patients souffrent d’épisodes de désaturation-resaturation aussi appelés hypoxie intermittente (HI) et décrite comme l’une des caractéristiques des TRS la plus délétère sur le système cardiovasculaire. Les mécanismes induits par l’HI et responsables des complications cardiovasculaires ne sont pas totalement explicités et nécessitent d’être affinés afin de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Aujourd’hui, le traitement de référence des apnées du sommeil consiste à porter un support pressionnel pendant le sommeil. Seulement l’efficacité en regard de la morbi-mortalité cardiovasculaire est discutée.L’objectif de cette thèse était d’étudier l’impact de l’HI sur le développement de la cardiopathie ischémique et les mécanismes impliqués, avec un focus particulier sur l’activité sympathique.Nous avons utilisé un modèle d’ischémie coronaire permanente chez le rat, puis nous avons exposé les animaux à 12 semaines d’HI. Nous avons montré que l’HI précipite le remodelage (hypertrophie, fibrose, apoptose) et la dysfonction contractile cardiaque (fraction d’éjection). D’un point de vue mécanistique, nous avons mis en évidence une augmentation précoce et soutenue de l’activité sympathique, associée, dès 6 semaines d’exposition à l’HI, à une diminution de la réserve adrénergique cardiaque (moindres réponses à un agoniste β-adrénergique sur cardiomyocytes isolés).L’inhibition de l’activité sympathique cardiaque par l’utilisation d’un modèle chirurgical de sympathectomie cardiaque spécifique, par ablation des ganglions moyen cervicale et stellaire gauche, nous a permis de mettre en évidence que l’activité sympathique induite par l’HI est en partie responsable de l’aggravation de la cardiopathie ischémique. En effet, la dénervation sympathique cardiaque rétablie la réserve adrénergique, diminue le remodelage cardiaque (hypertrophie, apoptose) et améliore la fonction cardiaque (fraction d’éjection).Ces résultats de thèse mettent en évidence l’importance de diagnostiquer précocement les TRS chez les patients présentant une cardiopathie ischémique afin de prendre en charge l’hyperactivité sympathique comme facteur de risque