Sindrome di di Crigler-Najjar tipo 2: due nuove mutazioni missense nel gene UGT1A1.

La sindrome di Crigler-Najjar (CNS) \ue8 una malattia molto rara (prevalenza 1/1.000.000 nati) a trasmissione autosomica recessiva, caratterizzata da un incremento cronico e grave di bilirubina sierica indiretta (non coniugata), dovuta alla parziale (tipo 2) o completa (tipo 1) assenza funzionale dell\u2019enzima epatico glucoronosil transferasi UGT1. La malattia si manifesta in et\ue0 neonatale con un ittero precoce e intenso, dovuto alla presenza di bilirubina non coniugata e l'esame fisico \ue8 nella norma; in epoca di sviluppo gli effetti clinici della CNS tipo 1 sono letali in quanto l\u2019eccesso di bilirubina porta inevitabilmente ad una encefalopatia essendo tale pigmento fortemente liposolubile. Le mutazioni ad oggi descritte causano l\u2019assenza di sintesi enzimatica o la sintesi di un prodotto aberrante non funzionale. La CNS tipo 2, in particolare, \ue8 caratterizzata dalla presenza di un\u2019attivit\ue0 enzimatica residua ed \ue8 causata da mutazioni autosomiche sia dominanti, a penetranza incompleta, che recessive nel gene UGT1A1. La prova clinica del fenobarbital consente di distinguere le due forme (tipo I e tipo II) mentre il test genetico \ue8 il metodo pi\uf9 specifico per la corretta diagnosi. Il gene UGT1A1 \ue8 situato in posizione telomerica nel cromosoma 2 (2q37.1) e si estende per 110Kb. Il gene \ue8 costituito da 4 esoni consecutivi (ex2-ex5) e da un gruppo di 10 varianti dell\u2019esone 1 posti all\u2019estremit\ue0 5\u2019. La selezione per splicing alternativo dell\u2019esone 1 \ue8 finemente regolato dal promotore ed \ue8 responsabile della sintesi delle varie isoforme dell\u2019enzima (Fig. 1). La proteina enzimatica (precursore\ua0UDP-glucuronosyltransferase 1-1) consta di 533 aminoacidi. Le mutazioni missense che correlano con tale patologia sono circa 79 e tale numero \ue8 in continuo aggiornamento presso il database internazionale (sito http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). Qui presentiamo due casi di Crigler Najjar tipo II dovuti a due nuove mutazioni del gene UGT1A1 e vogliamo sottolineare che l\u2019eterogeneit\ue0 genomica presso il nostro territorio suggerisce una valutazione completa del gene UGT1A1 per una corretta diagnosi di Crigler Najjar ed una valutazione funzionale delle nuove mutazioni eventualmente riscontrate