Niveles de Tromboxano A2 en la deficiencia androgénica adquirida tras el tratamiento antitumoral de pacientes con cáncer de próstata

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Fisiología. Fecha de Lectura: 01-04-2022Los andrógenos juegan un papel crucial en la regulación de la función/estructura vascular a través de su acción sobre la liberación y efecto de factores vasoactivos, como los prostanoides entre otros. De hecho, estudios epidemiológicos han demostrado una correlación entre la disminución de niveles plasmáticos de testosterona y la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares. Los pacientes con cáncer de próstata (CaP) sometidos a terapias de privación de andrógenos (TDA) presentan un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular. Por otra parte, numerosos estudios realizados en animales de experimentación han demostrado el importante papel que los andrógenos ejercen sobre la liberación y función de distintos factores que regulan tanto la estructura como la función vascular, entre los que destacan el tromboxano (TX) A2, óxido nítrico (NO) y especies reactivas de oxígeno. Dado que el TXA2 es uno de los prostanoides más estudiados y se ha descrito su implicación en diferentes enfermedades cardiovasculares, el primer objetivo de esta Tesis ha sido investigar el efecto de la TDA sobre los niveles séricos de TXA2 en pacientes con CaP y su posible vinculación al estado redox e inflamatorio. Puesto que se ha descrito que el TXA2 puede regular la liberación de mediadores celulares implicados en el control de la función y estructura vascular, el segundo objetivo fue analizar, in vitro, el efecto del TXA2 sobre enzimas implicadas en la regulación de la función/estructura vascular y en las respuestas vasomotoras. Para llevar a cabo el primer objetivo, se evaluaron los niveles de TXA2 y el estado antioxidante total en 56 sujetos sanos, 55 pacientes con CaP y 59 CaP tratados con TDA. Estas determinaciones fueron acompañadas de niveles de testosterona y proteína C reactiva como marcador de inflamación, además de los valores de hemograma, perfil lipídico, bioquímica básica y antígeno prostático específico. Para analizar el efecto del TXA2 en la función vasomotora, se utilizaron segmentos aórticos de ratas macho Sprague-Dawley, que fueron expuestos al análogo no hidrolizable del TXA2, U46619 (1 nM). Tras 1 h de incubación se analizaron, mediante reactividad vascular, las respuestas vasodilatadoras inducidas por acetilcolina (ACh), por el donante de NO nitroprusiato sódico (SNP) y a la molécula liberadora de monóxido de carbono (CORM), así como la respuesta vasoconstrictora inducida por noradrenalina (NA). También se determinó, mediante Western blot, la expresión de las enzimas ciclooxigenasa-2 (COX-2), hemo-oxigenasa-1 (HO-1) y la forma fosforilada de la quinasa regulada por señales extracelulares 1 y 2 (pERK1/2). Los resultados mostraron que el nivel sérico de TXA2 en pacientes con CaP se incrementó con respecto a los sujetos sanos, y se incrementó aún más en pacientes tratados con TDA. No hubo modificación en el estado antioxidante total en los tres grupos experimentales. En segmentos aórticos de rata, el TXA2 disminuyó la vasodilatación dependiente de endotelio y la sensibilidad del músculo liso vascular al NO y CO, mientras que incrementó la vasoconstricción inducida por NA. Asimismo, la expresión de COX-2, pERK1/2 y HO-1 se vio incrementada tras la incubación con TXA2. Los resultados obtenidos indican que la TDA aumenta, junto con otros marcadores inflamatorios / oxidativos, los niveles séricos de TXA2. Los efectos deletéreos del TXA2 sobre la función vascular en aorta de rata sugieren que la inhibición de los eventos mediados por TXA2 podría considerarse una estrategia potencial para proteger el sistema cardiovascularEste trabajo ha sido financiado con proyectos subvencionados por: -Asociación Española de Urología (FIU, 2013) -Instituto de Salud Carlos III (PI11/00406 y PI19/01282