The role of oxytocin on human salience attribution : a pharmaco-electroencephalography study

Tese de mestrado, Neurociências, Universidade de Lisboa, Faculdade de Medicina, 2021A cognição social permite a um determinado indivíduo interagir com outro indivíduo da mesma espécie, englobando processos cognitivos associadas à perceção, atenção e memória. Num mundo em que as interações socias afetam todos os aspetos da nossa vida de forma diária, a cognição social torna-se extremamente importante para a integração e bem-estar do indivíduo, assim como para a sobrevivência da espécie. A cognição social envolve uma complexa interação entre vários fatores (genéticos e ambientais), mas mesmo assim, apresenta-se conservada em relação aos seus mecanismos moleculares, sendo que os alguns neuropéptidos se revelaram essenciais neste papel. A oxitocina (OT) é um desses neuropéptidos, sendo sintetizada nos núcleos supraótico e paraventricular do hipotálamo, e exercendo as suas conhecidas funções periféricas na contração do músculo uterino durante o parto, e libertação de leite durante a amamentação. No entanto, a OT também desempenha funções centrais enquanto neuromodulador, em regiões associadas à cognição social, processamento de emoções e recompensa (como por exemplo, a amígdala, hipocampo e núcleo accumbens), direcionando a investigação em OT para qual o seu o papel no comportamento e cognição social. Dada a evidência inicial sobre os efeitos da OT, a primeira teoria que surgiu foi a teoria pró-social, afirmando que a OT aumenta a atenção especificamente para emoções positivas (como a felicidade), diminuindo stress e aumentando o comportamento afiliativo (como a empatia e confiar nos outros). No entanto, evidência de que a OT também induz efeitos que não são pró sociais (como a agressão e a facilitação de stress) começou a surgir, questionando o efeito exclusivamente pró-social da OT. Numa tentativa de reconciliar estes dois efeitos opostos, surgiu a teoria da saliência social, afirmando que a OT aumenta a saliência de estímulos sociais, independentemente da sua valência (isto é, de serem positivos ou negativos). O conceito de saliência em neurociências diz respeito a um estímulo ser mais notável do que os estímulos à sua volta (isto pode ser devido às suas características físicas, emocionais, motivacionais ou relevância associada a uma tarefa experimental), tendo a capacidade de capturar automaticamente a atenção e influenciar a cognição e o comportamento. Assim, de acordo com o contexto, a OT pode dar saliência a estímulos positivos ou negativos, e provocar comportamentos pró-sociais, mas também comportamentos que não são pró-sociais. A conexão entre a OT e cognição social está bem estabelecida, mas mais recentemente, esta especificidade para estímulos sociais também está a ser questionada com o surgimento de evidência que o efeito da OT também é influenciado por contextos não-sociais. Assim, uma outra teoria emergiu, a aproximação-afastamento geral, que afirma que a OT aumenta a saliência de estímulos que são pessoalmente relevantes e emocionalmente evocativos. Estes estímulos são com mais frequência, mas não exclusivamente, estímulos sociais, abrangendo os efeitos da OT a estímulos e contextos não-sociais. A cognição social permite a um determinado indivíduo interagir com outro indivíduo da mesma espécie, englobando processos cognitivos associadas à perceção, atenção e memória. Num mundo em que as interações socias afetam todos os aspetos da nossa vida de forma diária, a cognição social torna-se extremamente importante para a integração e bem-estar do indivíduo, assim como para a sobrevivência da espécie. A cognição social envolve uma complexa interação entre vários fatores (genéticos e ambientais), mas mesmo assim, apresenta-se conservada em relação aos seus mecanismos moleculares, sendo que os alguns neuropéptidos se revelaram essenciais neste papel. A oxitocina (OT) é um desses neuropéptidos, sendo sintetizada nos núcleos supraótico e paraventricular do hipotálamo, e exercendo as suas conhecidas funções periféricas na contração do músculo uterino durante o parto, e libertação de leite durante a amamentação. No entanto, a OT também desempenha funções centrais enquanto neuromodulador, em regiões associadas à cognição social, processamento de emoções e recompensa (como por exemplo, a amígdala, hipocampo e núcleo accumbens), direcionando a investigação em OT para qual o seu o papel no comportamento e cognição social. Dada a evidência inicial sobre os efeitos da OT, a primeira teoria que surgiu foi a teoria pró-social, afirmando que a OT aumenta a atenção especificamente para emoções positivas (como a felicidade), diminuindo stress e aumentando o comportamento afiliativo (como a empatia e confiar nos outros). No entanto, evidência de que a OT também induz efeitos que não são pró sociais (como a agressão e a facilitação de stress) começou a surgir, questionando o efeito exclusivamente pró-social da OT. Numa tentativa de reconciliar estes dois efeitos opostos, surgiu a teoria da saliência social, afirmando que a OT aumenta a saliência de estímulos sociais, independentemente da sua valência (isto é, de serem positivos ou negativos). O conceito de saliência em neurociências diz respeito a um estímulo ser mais notável do que os estímulos à sua volta (isto pode ser devido às suas características físicas, emocionais, motivacionais ou relevância associada a uma tarefa experimental), tendo a capacidade de capturar automaticamente a atenção e influenciar a cognição e o comportamento. Assim, de acordo com o contexto, a OT pode dar saliência a estímulos positivos ou negativos, e provocar comportamentos pró-sociais, mas também comportamentos que não são pró-sociais. A conexão entre a OT e cognição social está bem estabelecida, mas mais recentemente, esta especificidade para estímulos sociais também está a ser questionada com o surgimento de evidência que o efeito da OT também é influenciado por contextos não-sociais. Assim, uma outra teoria emergiu, a aproximação-afastamento geral, que afirma que a OT aumenta a saliência de estímulos que são pessoalmente relevantes e emocionalmente evocativos. Estes estímulos são com mais frequência, mas não exclusivamente, estímulos sociais, abrangendo os efeitos da OT a estímulos e contextos não-sociais. Os resultados dos dados de ERPs revelaram uma interação entre fármaco, socialidade e relevância na latência do N170, sendo que as diferenças nas latências foram apenas significativas quando os estímulos socias eram também relevantes, e por outro lado, as diferenças nas latências só foram significativas quando os estímulos relevantes eram também sociais. Revelaram ainda um efeito principal de relevância na amplitude do P3b, apresentando aumento de amplitudes para estímulos relevantes em relação a estímulos irrelevantes. Não houve diferenças significativas para a amplitude do P1. Os resultados comportamentais revelam efeitos principais de relevância tanto para o RT como para os scores SRP, sendo que os participantes apresentam tempos de reação mais curtos para estímulos relevantes, e classificam os estímulos relevantes como sendo mais recompensadores, em relação a estímulos irrelevantes. Estes resultados sugerem que a OT aumenta a saliência de estímulos sociais apenas se estes também forem relevantes, numa fase inicial de perceção (170ms), apoiando parcialmente a hipótese da saliência social, e apoiando parcialmente a hipótese de aproximação-afastamento geral para os efeitos da OT. Em fases mais tardias do processamento (>380ms), os participantes alocaram mais recursos neuronais para estímulos relevantes em relação a irrelevantes, refletindo se nos dados comportamentais, apresentando RT mais curtos e scores SRP mais altos para estímulos relevantes em relação a estímulos irrelevantes. Em conclusão, este estudo demonstrou que ao examinar os efeitos da OT é essencial controlar os estímulos em relação à sua relevância, e demonstrou ainda que isto pode ser conseguido através da introdução de um fator de recompensa. Demonstrou também que o efeito da OT na atribuição de saliência depende tanto da socialidade, como da relevância do estímulo.Social cognition enables an individual to interact with another individual of the same species, encompassing cognitive processes that go from perception to attention and memory. It involves multiple factors (such as genetics and environment), but it appears conserved in relation to its underlying molecular mechanisms, with some neuropeptides taking the spotlight. Oxytocin (OT) is one of these neuropeptides, exerting its neuromodulator central effects in brain regions related to social cognition, emotion and reward (such as hippocampus, amygdala and nucleus accumbens) and thus, driving OT research into its role in behavior and social cognition. OT has been found to exert both prosocial and non-prosocial effects, and in an attempt to reconcile both, the social salience hypothesis emerged stating OT increases salience of social stimuli, regardless of its valence. Salience in this context refers to when a given stimuli is more noticeable than the ones surrounding it (perceptually or motivationally wise), which can enable them to influence cognition and behavior. More recently, the social specificity of OT’s effects has been questioned, as OT has been suggested to play a role in non-social contexts as well. As such, the general approach-withdrawal hypothesis has emerged, stating OT increases salience of personally relevant and emotionally evocative stimuli, which are most often, but not limited to, social stimuli, and thus, broadening the extent of OT’s effects to non-social stimuli. Social stimuli are more salient than non-social due to their inherent significance, creating an initial bias when comparing these two. Existing studies do not take this into consideration and fail to distinguish if OT’s effect is being influenced by the socialness of the stimuli, the relevance of the stimuli or both. Furthermore, OT’s research field is dominated by fMRI, which lacks temporal resolution, an important methodologic aspect when studying an instantaneous cognitive process, as it is salience attribution. In the current study, we used a double-blind, placebo-controlled, between-subject design, where 28 healthy males self-administered 24 international units (IU) of intranasal OT (inOT) or placebo, in order to elucidate OT’s role in salience attribution. Participants performed an attention-reorienting paradigm, the Social Salience Attribution Test (SSAT), while electroencephalography (EEG) was recorded. This task required participants to respond as fast as possible to the appearance of a probe (black square) and it consisted in the presentation of visual stimuli varying in two dimensions: color (red or blue) and social (fearful faces or fruits). Furthermore, it allowed to control for the relevance of the stimuli through the introduction of a reward factor, that is, the color dimension was task-relevant (rewarding) and the social dimension was task-irrelevant (non-rewarding). As such, four conditions can be obtained: social relevant, social irrelevant, non-social relevant and non-social irrelevant. From this task, two behavioral measures can be obtained: reaction time (RT) – how fast participants responded to the probe – and subjective reward probability (SRP) scores – how rewarding (in percentage) participants considered each type of stimuli to be. EEG data was also acquired, allowing for neural measures to be obtained as well: amplitude and latency measures of event-related potentials (ERPs) that have been associated with attentional functions, face and object recognition and task-relevance (P1, N170 and P3b). This task-design allowed to distinguish the effect of socialness from the effect of relevance and to look at their interactions between each other and with inOT’s effects, and thus comprehensively examine OT’s effect on salience attribution. An interaction drug by relevance by socialness was found on mean N170 latency, with observed longer latencies for social relevant stimuli under OT, in relation to PL. A main effect of relevance was also found on P3b amplitude, with increased amplitudes for relevant in relation to irrelevant stimuli. Behaviorally, a main effect was also found on RT and SRP scores, with participants responding faster and scoring as more rewarding when stimuli was relevant in relation to irrelevant. These results suggest, at an early stage (170ms), OT increases salience of social stimuli, but only if they are also relevant, partly supporting the social salience hypothesis, and partly support the general approach-withdrawal hypothesis. Furthermore, at later stages of processing (>380ms), participants were allocating more neural resources to relevant stimuli in comparison to irrelevant, which was reflected at the behavioral level, with shorter RT and SRP scores for relevant stimuli (in comparison to irrelevant). In conclusion, this study has demonstrated that when examining OT’s effects, it is essential to control stimuli for their relevance, and it was demonstrated this can be achieved through the introduction of a reward factor; and that the effect of oxytocin on salience attribution depends on both the socialness and the relevance of the stimuli