Nuovo approccio nel trattamento del carcinoma midollare tiroideo

Il carcinoma midollare della tiroide (MTC) pur costituendo solamente il 5-10% di tutti i tumori tiroidei ha una prognosi infausta e risulta resistente ai trattamenti convenzionali. La mutazione di RET costituisce il marcatore molecolare a valenza prognostica più importante. Scopo dello studio è stato testare tre composti ZSTK474 e XL184 ed EF24 in linee cellulari di MTC stabilizzate e primarie attraverso varie metodiche tra cui saggi di vitalità, analisi delle vie di segnale, valutazione della modulazione del ciclo cellulare, apoptosi, motilità e dosaggio della calcitonina. Abbiamo studiato l'effetto di questi composti, singolarmente e in combinazione, in due linee cellulari umane stabilizzate di MTC, TT e MZ-CRC-1, mutate entrambe per RET, e in sei colture primarie di MTC. I bassi valori di IC50 hanno dimostrato l'efficacia dei farmaci, mentre l'indice di combinazione ha rivelato un importante effetto sinergico delle combinazioni di XL184 + ZSTK474 e XL184 + EF24. Inoltre abbiamo osservato, utilizzando i composti singolarmente e in combinazione, variazioni del ciclo cellulare e induzione di apoptosi o di necrosi. Sia XL184 che EF24, usati singolarmente o in combinazione, erano efficaci nel ridurre la secrezione di calcitonina. Mentre mediante l’utilizzo del Western blot e dell’In-Cell Western abbiamo potuto vedere l’efficacia dei composti nell’inibire le principali vie di segnale, MAPK e PI3K/Akt. Per di più in questo studio è stato testato per la prima volta EF24 negli MTC, dimostrando che già utilizzandolo singolarmente è efficace nell'inibire la vitalità cellulare. Abbiamo inoltre testato anche le combinazioni XL184 + ZSTK474 e XL184 + EF24, scoprendo che agiscono in modo sinergico, indipendentemente dallo stato mutazionale di RET. Questi risultati confermano e supportano l’idea che l’inibizione contemporanea di molteplici vie abbia un maggiore impatto clinico