Resveratrol administration improves intrahepatic endothelial dysfunction and reduces liver fibrosis and portal pressure in CCl4-cirrhotic rats

Background and Aims: In the Western countries, liver cirrhosis is the main cause of portal hypertension, which is defined as a clinical syndrome characterized by an increased hydrostatic pressure within the portal venous system. The importance of this syndrome is defined by the frequency and severity of its complications: gastrointestinal bleeding from ruptured gastroesophageal varices, ascites, hepatorenal syndrome and hepatic encephalopathy. In cirrhosis, the initial factor determining the onset of portal hypertension is the increase in intrahepatic vascular resistance, which is due to the morphological changes of the liver, but also to endothelial dysfunction in the porto-hepatic vascular bed, characterized by an exaggerated response to vasoconstrictors and a deficient response to vasodilators. Resveratrol, a polyphenol found in a variety of fruits, possesses a wide range of beneficial properties, e.g. anti-oxidant and anti-inflammatory activity. In the endothelium resveratrol regulates several vasoactive substances and decreases oxidative stress, both factors involved in the pathophysiology of endothelial dysfunction. This study aimed at evaluating the effects of resveratrol on hepatic and systemic hemodynamics, hepatic endothelial dysfunction and hepatic fibrosis in CCl4-cirrhotic (CH) rats. Methods: Resveratrol (10 or 20mg/kg/day) or its vehicle were administered to CH rats orally for two weeks; then the following measurements were done: a) in vivo: mean arterial pressure (MAP), portal pressure (PP), portal blood flow (PBF) and superior mesenteric artery blood flow (SMABF); b) isolated perfused livers: endothelial function assessed by dose-relaxation curves to acetylcholine; c) assessment of fibrosis: Sirius Red staining of liver sections, collagen-1 mRNA expression and α-smooth muscle actin (α-SMA) protein expression, as a surrogate of hepatic stellate cell activation. Results: Resveratrol administration significantly decreased PP without significant changes in MAP, PBF and SMABF. Reduction in PP was associated with an improved vasodilatory response to acetylcholine and with a significant reduction in liver fibrosis. The decrease in hepatic fibrosis was associated with a reduced collagen-1 mRNA expression and α-SMA protein expression. Conclusions: In cirrhotic rats, resveratrol administration reduces portal pressure by improving liver fibrosis and endothelial dysfunction, suggesting that it may be an ideal supplement in the treatment of portal hypertension in patients with cirrhosis.Introduzione e scopo dello studio: L'ipertensione portale è una condizione fisiopatologica caratterizzata dall'aumento della pressione nel sistema portale che può causare lo sviluppo di manifestazioni cliniche severe quali le emorragie da rottura di varici esofagee e/o gastriche e da gastropatia congestizia, l'ascite, l'encefalopatia epatica e la sindrome epatorenale. L'ipertensione portale può manifestarsi in corso di diverse patologie, fra le quali la più comune nel mondo occidentale è la cirrosi epatica. Nella cirrosi il fattore iniziale alla base dello sviluppo dell'ipertensione portale è l'aumento delle resistenze vascolari intraepatiche, dovuto sia alle alterazioni morfologiche del fegato, sia alla disfunzione endoteliale nel letto vascolare porto-epatico, caratterizzata da un'esagerata risposta a sostanze vasocostrittrici e una risposta ridotta a sostanze vasodilatatrici. Il resveratrolo è un polifenolo di origine vegetale presente nell'uva e nei suoi derivati, negli arachidi, e in diverse altre piante. Tra le numerose proprietà benefiche di questa sostanza sono state studiate soprattutto quella antiossidante ed antinfiammatoria. Il resveratrolo possiede effetti benefici anche a livello endoteliale: è coinvolto nella regolazione di numerose sostanze vasoattive e riduce lo stress ossidativo, fattori entrambi coinvolti nella patogenesi della disfunzione endoteliale. Lo scopo di questo studio era quello di valutare gli effetti del resveratrolo sull'emodinamica sistemica ed epatica, la disfunzione endoteliale epatica e la fibrosi epatica nel modello animale di cirrosi epatica indotta mediante CCl4. Metodi: Il resveratrolo (10 o 20 mg/kg/die) o il suo veicolo sono stati somministrati oralmente per due settimane in ratti cirrotici; successivamente sono state eseguite le seguenti misurazioni: a) in vivo: pressione arteriosa media (PAM), pressione portale (PP), flusso portale (FP) e flusso arterioso mesenterico superiore (FAMS); b) fegati isolati e perfusi: funzione endoteliale valutata attraverso curve dose-risposta all'acetilcolina; c) valutazione della fibrosi epatica: colorazione Sirius Red di sezioni di fegato, espressione dell'mRNA per il collagene-1 ed espressione proteica di α-smooth muscle actin (α-SMA), indice dell'attivazione delle cellule stellate epatiche. Risultati: La somministrazione di resveratrolo ha determinato una riduzione della PP, senza modificazioni significative della PAM, del FP e del FAMS. La riduzione della PP era associata ad un miglioramento della risposta vasodilatatrice all'acetilcolina e della fibrosi a livello epatico. Oltre al miglioramento della fibrosi valutato mediante colorazione Sirius Red, è stata osservata una riduzione dell'espressione dell'mRNA per il collagene-1 e dell' α-smooth muscle actin (α-SMA). Conclusioni: Nei ratti cirrotici il resveratrolo riduce la PP attraverso un miglioramento della fibrosi e della disfunzione endoteliale epatica. Il resveratrolo, dunque, potrebbe essere un supplemento ideale nel trattamento dell'ipertensione portale in pazienti con cirrosi epatica