Role of microRNAs in the regulation of normal T cell development and pathogenesis

Several cases of T cell Acute lymphoblastic leukemia (T-ALL), one of the neoplasms associated with T cells, arises from immature thymocytes corresponding to initial stages of maturation. Different T-ALL subtypes have chromosomal translocations between promoter elements of the genes of T cell receptors and oncogenic transcription factors. More recently, the deregulation of microRNAs, genes and transcription factors associated with normal T cell development has been suggested as a further mechanism involved in T cell pathogenesis. In order to understand the role of microRNAs in the regulation of normal T cell development and pathogenesis, bioinformatics analysis was performed on a normal thymocytes dataset and a meta analysis was performed on a T-ALL dataset. In normal thymocytes, a general trend of up regulation of microRNAs was observed in Single Positive (SP) compared to Double Positive (DP), indicating that miR up-regulation could be important for down-regulating genes associated with an immature phenotype. Several differentially regulated microRNAs between SP and DP were found to be involved in cell differentiation, cell survival and apoptosis. Meta analysis on T-ALL dataset identified several up regulated transcription factors between T-ALL and normal thymocytes. Among these, we found few transcription factors up regulated irrespectively of T-ALL subtypes that may interact with sub type specific transcription factors to cause T cell leukemogenesis. Three microRNAs are down regulated both in immature phenotype DP and in T-ALL: hsa-miR-22, hsa-miR-26a and hsa-miR-132. These microRNAs may have possible roles in up regulation of genes and transcription factors associated with immature phenotype of normal T cell and in leukemogenesis. Interestingly, hsa-miR-22 was predicted to target ETS2, an up regulated transcription factor involved in thymocyte maturation. In summary, the bioinformatic analysis suggests that microRNAs, genes and transcription factors involved in the regulation of normal T cell development and physiology may be deregulated in the process of neoplastic transformation and contribute to the onset of T-ALL.Diversi casi di leucemia linfoblastica acuta delle cellule T (T-ALL), una delle neoplasie associate a cellule T, nascono da timociti immaturi corrispondenti alle fasi iniziali di maturazione. Diversi sottotipi di T-ALL mostrano traslocazioni cromosomiche che coinvolgono gli elementi del promotore dei geni che codificano i recettori delle cellule T e fattori di trascrizione potenzialmente importanti nel processo di oncogenesi. Più recentemente, la deregolazione di microRNA, geni e fattori di trascrizione associati al normale processo di maturazione delle cellule T è stata indicata come ulteriore meccanismo coinvolto nella patogenesi delle cellule T. Per comprendere il ruolo dei microRNA nella regolazione dello sviluppo normale delle cellule T e nella patogenesi, sono state effettuate un'analisi bioinformatica su un dataset di timociti normali e una meta-analisi su una dataset di T-ALL. Nei timociti normali, è stata osservata una tendenza generale di up-regolazione dei microRNA nei timociti Singolo-Positivi (SP) rispetto ai Doppio-Positivi (DP), ad indicare che l'up-regolazione di questi microRNA potrebbe causare la down-regolazione dei geni associati a un fenotipo immaturo. Diversi microRNA differenzialmente regolati tra SP e DP sono risultati essere coinvolti nel differenziamento cellulare, nella sopravvivenza cellulare e nell'apoptosi. La meta-analisi sul dataset di T-ALL ha identificato diversi fattori di trascrizione up-regolati in T-ALL rispetto ai timociti normali. Tra questi, abbiamo trovato alcuni fattori di trascrizione up-regolati indipendentemente dal sottotipo di T-ALL che potrebbero interagire con fattori di trascrizione specifici di sotto-tipi per causare leucemogenesi delle cellule T. Tre microRNA sono down-regolati sia nel fenotipo immaturo DP e in T-ALL: hsa-miR-22, hsa-miR-26a e hsa-miR-132. Questi microRNA potrebbero avere un ruolo nella regolazione di geni e fattori di trascrizione connessi con fenotipo immaturo di cellule T normali e nella leucemogenesi. È interessante notare che hsa-miR-22 è stato predetto avere come target ETS2, un fattore di trascrizione up-regolato e coinvolto nella maturazione dei timociti. In sintesi, l'analisi bioinformatica suggerisce che microRNA, geni e fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo e nella fisiologia delle cellule T normali possano essere deregolati nel processo di trasformazione neoplastica e contribuire all'insorgenza di T-ALL