PATHOPHYSIOLOGY OF THE MICROCIRCULATION AND ENDOTHELIAL FUNCTION: FROM MOLECULAR MECHANISMS TO CLINICAL EXPERIENCE

Endothelial dysfunction is an early feature of atherosclerotic vascular disease, characterized by a decrease in nitric oxide (NO) bioavailability and a concomitant increase in vascular superoxide (O2 -) formation. Loss of NO bioavailability precedes the development of overt atherosclerosis and is an independent predictor of adverse cardiovascular events. Indeed, decreased NO and enhanced production of reactive oxygen species (ROS) have been recognized as major determinants of age-associated endothelial dysfunction. Emerging evidence indicates a significant role played by the endothelium also in the onset and progression of the cardiac allograft vasculopathy (CAV), a peculiar type of coronary atherosclerosis which is considered nowadays the main limiting factor of long-term outcome after heart transplantation (HT). Furthermore, other quite common diseases, such as psoriasis and hyperparathyroidism, although proven to be at increased risk for cardiovascular mortality are poorly understood on a cardiovascular point of view. The exact pathogenesis of all these mentioned diseases remains not completely defined; however it is clear that immunologic mechanisms operating in the context of common cardiovascular risk factors lead to impaired endothelial function, mainly as a consequence of decreased NO bioavailability and excessive oxidative stress. The work submitted in this thesis describes on one side studies aimed to investigate molecular mechanisms underlying endothelial dysfunction and vascular inflammation driven by oxidative stress in the context of aging, hypertension and atherosclerosis using in vitro and in vivo models. On the other side, we present clinical studies focused on the pathophysiology of coronary microcirculation as far as functional aspects are concerned in the immunoinflammatory context of cardiac allograft vasculopathy.La disfunzione endoteliale, che caratterizza la malattia aterosclerotica fin dagli esordi, è causata da una ridotta disponibilità di ossido nitrico (NO) e da un parallelo aumento della formazione di anione superossido (O2 -) a livello vascolare. La ridotta disponibilità di NO precede lo sviluppo della malattia aterosclerotica in forma conclamata ed è un predittore indipendente di eventi cardiovascolari avversi. Inoltre, ridotto NO e una aumentata produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) sono ormai riconosciuti essere anche i principali fattori che causano la disfunzione endoteliale legata all’invecchiamento. Gli studi più recenti indicano, inoltre, come la disfunzione endoteliale giochi un ruolo importante, fin da principio, nella progressione della vasculopatia dell’allograft cardiaco (CAV), una forma peculiare di aterosclerosi coronarica, attualmente considerata il principale fattore determinante la sopravvivenza a lungo termine dopo trapianto di cuore (HT). Vi sono anche altre patologie abbastanza diffuse, quali la psoriasi o l’iperparatiroidismo, che sappiamo comportare un aumentato rischio di mortalita’ cardiovascolare, tuttavia sono poco comprese sul piano fisiopatologico. Di certo è chiarito come alterazioni immunologiche che si sviluppano nel contesto dei noti fattori di rischio cardiovascolare conducano alla disfunzione endoteliale causata da una ridotta disponibilità di (NO) e un eccesso di stress ossidativo. Questa tesi è costituita da un lato, da studi mirati a chiarire i meccanismi molecolari che sottendono alla disfunzione endoteliale e alla infiammazione vascolare causata dallo stress ossidativo nel contesto dell’invecchiamento, ipertensione e aterosclerosi, utilizzando modelli in vitro e in vivo. Dall’altro canto, vengono presentati lavori clinici che si sono concentrati sullo studio della funzione microcircolatoria coronarica nel contesto della vasculopatia dell’allograft cardiaco