Calibration of continuous glucose monitoring sensors by time-varying models and Bayesian estimation

Minimally invasive continuous glucose monitoring (CGM) sensors are wearable medical devices that provide frequent (e.g., 1-5 min sampling rate) real-time measurements of glucose concentration for several consecutive days. This can be of great help in the daily management of diabetes. Most of the CGM systems commercially available today have a wire-based electrochemical sensor, usually placed in the subcutaneous tissue, which measures a "raw" electrical current signal via a glucose-oxidase electrochemical reaction. Observations of the raw electrical signal are frequently revealed by the sensor on a fine, uniformly spaced, time grid. These samples of electrical nature are in real-time converted to interstitial glucose (IG) concentration levels through a calibration process by fitting a few blood glucose (BG) concentration measurements, sparsely collected by the patient through fingerprick. Usually, for coping with such a process, CGM sensor manufacturers employ linear calibration models to approximate, albeit in limited time-intervals, the nonlinear relationship between electrical signal and glucose concentration. Thus, on the one hand, frequent calibrations (e.g., two per day) are required to guarantee a good sensor accuracy. On the other, each calibration requires patients to add uncomfortable extra actions to the many already needed in the routine of diabetes management. The aim of this thesis is to develop new calibration algorithms for minimally invasive CGM sensors able to ensure good sensor accuracy with the minimum number of calibrations. In particular, we propose i) to replace the time-invariant gain and offset conventionally used by the linear calibration models with more sophisticated time-varying functions valid for multiple-day periods, with unknown model parameters for which an a priori statistical description is available from independent training sets; ii) to numerically estimate the calibration model parameters by means of a Bayesian estimation procedure that exploits the a priori information on model parameters in addition to some BG samples sparsely collected by the patient. The thesis is organized in 6 chapters. In Chapter 1, after a background introduction on CGM sensor technologies, the calibration problem is illustrated. Then, some state-of-art calibration techniques are briefly discussed with their open problems, which result in the aims of the thesis illustrated at the end of the chapter. In Chapter 2, the datasets used for the implementation of the calibration techniques are described, together with the performance metrics and the statistical analysis tools which will be employed to assess the quality of the results. In Chapter 3, we illustrate a recently proposed calibration algorithm (Vet- toretti et al., IEEE Trans Biomed Eng 2016), which represents the starting point of the study proposed in this thesis. In particular, we demonstrate that, thanks to the development of a time-varying day-specific Bayesian prior, the algorithm can become able to reduce the calibration frequency from two to one per day. However, the linear calibration model used by the algorithm has domain of validity limited to certain time intervals, not allowing to further reduce calibrations to less then one per day and calling for the development of a new calibration model valid for multiple-day periods like that developed in the remainder of this thesis. In Chapter 4, a novel Bayesian calibration algorithm working in a multi-day framework (referred to as Bayesian multi-day, BMD, calibration algorithm) is presented. It is based on a multiple-day model of sensor time-variability with second order statistical priors on its unknown parameters. In each patient-sensor realization, the numerical values of the calibration model parameters are determined by a Bayesian estimation procedure exploiting the BG samples sparsely collected by the patient. In addition, the distortion introduced by the BG-to-IG kinetics is compensated during parameter identification via non-parametric deconvolution. The BMD calibration algorithm is applied to two datasets acquired with the "present-generation" Dexcom (Dexcom Inc., San Diego, CA) G4 Platinum (DG4P) CGM sensor and a "next-generation" Dexcom CGM sensor prototype (NGD). In the DG4P dataset, results show that, despite the reduction of calibration frequency (on average from 2 per day to 0.25 per day), the BMD calibration algorithm significantly improves sensor accuracy compared to the manufacturer calibration algorithm. In the NGD dataset, performance is even better than that of present generation, allowing to further reduce calibrations toward zero. In Chapter 5, we analyze the potential margins for improvement of the BMD calibration algorithm and propose a further extension of the method. In particular, to cope with the inter-sensor and inter-subject variability, we propose a multi-model approach and a Bayesian model selection framework (referred to as multi-model Bayesian framework, MMBF) in which the most likely calibration model is chosen among a finite set of candidates. A preliminary assessment of the MMBF is conducted on synthetic data generated by a well-established type 1 diabetes simulation model. Results show a statistically significant accuracy improvement compared to the use of a unique calibration model. Finally, the major findings of the work carried out in this thesis, possible applications and margins for improvement are summarized in Chapter 6.I sensori minimamente invasivi per il monitoraggio in continua della glicemia, indicati con l’acronimo CGM (continuous glucose monitoring), sono dei dispositivi medici indossabili capaci di misurare la glicemia in tempo reale, ogni 1-5 minuti, per più giorni consecutivi. Questo tipo di misura fornisce un profilo di glicemia quasi continuo che risulta essere un’informazione molto utile per la gestione quotidiana della terapia del diabete. La maggior parte dei dispositivi CGM ad oggi disponibili nel mercato dispongono di un sensore di tipo elettrochimico, solitamente inserito nel tessuto sottocutaneo, che misura una corrente elettrica generata dalla reazione chimica di glucosio-ossidasi. Le misure di corrente elettrica sono fornite dal sensore con campionamento uniforme ad elevata frequenza temporale e vengono convertite in tempo reale in valori di glicemia interstiziale attraverso un processo di calibrazione. La procedura di calibrazione prevede l’acquisizione da parte del paziente di qualche misura di glicemia plasmatica di riferimento tramite dispositivi pungidito. Solitamente, le aziende produttrici di sensori CGM implementano un processo di calibrazione basato su un modello di tipo lineare che approssima, sebbene in intervalli di tempo di durata limitata, la più complessa relazione tra corrente elettrica e glicemia. Di conseguenza, si rendono necessarie frequenti calibrazioni (per esempio, due al giorno) per aggiornare i parametri del modello di calibrazione e garantire una buona accuratezza di misura. Tuttavia, ogni calibrazione prevede l’acquisizione da parte del paziente di misure di glicemia tramite dispositivi pungidito. Questo aumenta la già numerosa lista di azioni che i pazienti devono svolgere quotidianamente per gestire la loro terapia. Lo scopo di questa tesi è quello di sviluppare un nuovo algoritmo di calibrazione per sensori CGM minimamente invasivi capace di garantire una buona accuratezza di misura con il minimo numero di calibrazioni. Nello specifico, si propone i) di sostituire il guadagno ed offset tempo-invarianti solitamente utilizzati nei modelli di calibrazione di tipo lineare con delle funzioni tempo-varianti, capaci di descrivere il comportamento del sensore per intervalli di tempo di più giorni, e per cui sia disponibile dell’informazione a priori riguardante i parametri incogniti; ii) di stimare il valore numerico dei parametri del modello di calibrazione con metodo Bayesiano, sfruttando l’informazione a priori sui parametri di calibrazione in aggiunta ad alcune misure di glicemia plasmatica di riferimento. La tesi è organizzata in 6 capitoli. Nel Capitolo 1, dopo un’introduzione sulle tecnologie dei sensori CGM, viene illustrato il problema della calibrazione. In seguito, vengono discusse alcune tecniche di calibrazione che rappresentano lo stato dell’arte ed i loro problemi aperti, che risultano negli scopi della tesi descritti alla fine del capitolo. Nel Capitolo 2 vengono descritti i dataset utilizzati per l’implementazione delle tecniche di calibrazione. Inoltre, vengono illustrate le metriche di accuratezza e le tecniche di analisi statistica utilizzate per analizzare la qualità dei risultati. Nel Capitolo 3 viene illustrato un algoritmo di calibrazione recentemente proposto in letteratura (Vettoretti et al., IEEE, Trans Biomed Eng 2016). Questo algoritmo rappresenta il punto di partenza dello studio svolto in questa tesi. Più precisamente, viene dimostrato che, grazie all’utilizzo di un prior Bayesiano specifico per ogni giorno di utilizzo, l’algoritmo diventa efficace nel ridurre le calibrazioni da due a una al giorno senza perdita di accuratezza. Tuttavia, il modello lineare di calibrazione utilizzato dall’algoritmo ha dominio di validità limitato a brevi intervalli di tempo tra due calibrazioni successive, rendendo impossibile l’ulteriore riduzione delle calibrazioni a meno di una al giorno senza perdita di accuratezza. Questo determina la necessità di sviluppare un nuovo modello di calibrazione valido per intervalli di tempo più estesi, fino a più giorni consecutivi, come quello sviluppato nel resto di questa tesi. Nel Capitolo 4 viene presentato un nuovo algoritmo di calibrazione di tipo Bayesiano (Bayesian multi-day, BMD). L’algoritmo si basa su un modello della tempo-varianza delle caratteristiche del sensore nei suoi giorni di utilizzo e sulla disponibilità di informazione statistica a priori sui suoi parametri incogniti. Per ogni coppia paziente-sensore, il valore numerico dei parametri del modello è determinato tramite stima Bayesiana sfruttando alcune misure plasmatiche di riferimento acquisite dal paziente con dispositivi pungidito. Inoltre, durante la stima dei parametri, la dinamica introdotta dalla cinetica plasma-interstizio viene compensata tramite deconvoluzione nonparametrica. L’algoritmo di calibrazione BMD viene applicato a due differenti set di dati acquisiti con il sensore commerciale Dexcom (Dexocm Inc., San Diego, CA) G4 Platinum (DG4P) e con un prototipo di sensore Dexcom di nuova generazione (NGD). Nei dati acquisiti con il sensore DG4P, i risultati dimostrano che, nonostante le calibrazioni vengano ridotte (in media da 2 al giorno a 0.25 al giorno), l’ algoritmo BMD migliora significativamente l’accuratezza del sensore rispetto all’algoritmo di calibrazione utilizzato dall’azienda produttrice del sensore. Nei dati acquisiti con il sensore NGD, i risultati sono ancora migliori, permettendo di ridurre ulteriormente le calibrazioni fino a zero. Nel Capitolo 5 vengono analizzati i potenziali margini di miglioramento dell’algoritmo di calibrazione BMD discusso nel capitolo precedente e viene proposta un’ulteriore estensione dello stesso. In particolare, per meglio gestire la variabilità tra sensori e tra soggetti, viene proposto un approccio di calibrazione multi-modello e un metodo Bayesiano di selezione del modello (Multi-model Bayesian framework, MMBF) in cui il modello di calibrazione più probabile a posteriori viene scelto tra un set di possibili candidati. Tale approccio multi-modello viene analizzato in via preliminare su un set di dati simulati generati da un simulatore del paziente diabetico di tipo 1 ben noto in letteratura. I risultati dimostrano che l’accuratezza del sensore migliora in modo significativo con MMBF rispetto ad utilizzare un unico modello di calibrazione. Infine, nel Capitolo 6 vengono riassunti i principali risultati ottenuti in questa tesi, le possibili applicazioni, e i margini di miglioramento per gli sviluppi futuri