Metal complexes as potential anticancer agents

Metal-based antitumor drugs play a relevant role in antiblastic chemotherapy. Cisplatin is regarded as one of the most effective drugs, even if severe toxicities and drug resistance phenomena limit its clinical use. Therefore, in recent years there has been a rapid expansion in research and development of novel metal-based anticancer drugs to improve clinical effectiveness, to reduce general toxicity and to broaden the spectrum of activity. The variety of metal ion functions in biology has stimulated the development of new metallodrugs other than Pt drugs with the aim to obtain compounds acting via alternative mechanisms of action. This work has been dedicated to the investigation of the behaviour, at cellular, subcellular and molecular level of copper(I) and gold(I) phosphine complexes. Concerning gold(I) complexes, we highlighted their ability of interacting with one of the most important system involved in redox cellular homeostasis, thus creating the pathophysiological conditions stimulating mitochondria to undergo the way of apoptosis. Acting as potent inhibitors of the selenoenzyme thioredoxin reductase, gold complexes determine an alteration of the redox state of the cell leading to an increased production of hydrogen peroxide and oxidation of the components of the thioredoxin system, therefore creating the conditions for augmented apoptosis. Differently, phosphine copper complexes were found to activate an atypical programmed cell death pathway. Indeed, they inhibit tumor cell growth through paraptosis, an alternative non-apoptotic cell death mechanism characterized by a massive cytoplasmatic vacuolization and a consequent ER stress. This different way to induce a programmed cell death appeared particular interesting as these copper complexes may be utilized in inducing cell death even in tumors resistant to apoptosis-inducting therapies.I complessi metallici ricoprono un ruolo rilevante nella terapia anticancro. Il cisplatino è riconosciuto come uno dei farmaci più attivi, anche se sia la sua tossicità che lo sviluppo di resistenza limitano fortemente il suo impiego clinico. Negli ultimi anni, quindi, la ricerca si è indirizzata verso lo sviluppo di nuovi complessi metallici come potenziali agenti antitumorali, al fine di ottenere composti che presentino maggior efficacia e posseggano una minore tossicità ed un più ampio spettro d’azione. La varietà di funzioni biologiche svolte dagli ioni metallici ha notevolmente stimolato in particolare lo sviluppo di complessi metallici contenenti metalli diversi dal platino, allo scopo di ottenere composti che agiscano attraverso un meccanismo d’azione diverso. In tale ambito, questo lavoro è stato dedicato allo studio gli effetti a livello cellulare, subcellulare e molecolare indotti da complessi fosfinici di oro(I) e rame(I). Per quanto concerne i complessi fosfinici di oro(I), è stato messo in luce la loro capacità di interagire a livello il selenoenzima tioredossina reduttasi, creando condizioni fisiopatologiche in grado di stimolare la via mitocondriale dell’apoptosi in cellule tumorali. I complessi di oro(I), agendo come potenti e selettivi inibitori della tioredossina reduttasi determinano una alterazione dello stato redox cellulare che a sua volta porta all’aumento della produzione cellulare di perossido di idrogeno oltre che all’ossidazione dei componenti del sistema tioredossinico. Questo sbilancio dell’omeostasi cellulare determina induzione della morte cellulare per apoptosi. Diversamente, l’attività antitumorale indotta dai complessi di rame(I) è stata correlata alla loro capacità di indurre una morte cellulare programmata atipica. Infatti, essi inibiscono la crescita cellulare tumorale mediante induzione di paraptosi, un meccanismo di morte cellulare caratterizzato dalla massiccia formazione di vacuoli e da un conseguente stress del reticolo endoplasmatico. L’induzione di morte cellulare mediante un meccanismo diverso da quello dell’apoptosi appare particolarmente interessante poiché questi complessi di rame(I) potrebbero essere impiegati nel trattamento di cellule tumorali che hanno sviluppato numerosi meccanismi al fine di eludere l’induzione di apoptosi