Frailty multi-state models for the analysis of survival data from multicenter clinical trials

Proportional hazards models are among the most popular regression models in survival analysis. Multi-state models generalise them in the sense of jointly considering different types of events along with their interrelations, whereas frailty models introduce random effects to account for unobserved risk factors, possibly shared by groups of subjects. The integration of frailty and multi-state methodology is interesting to control for unobserved heterogeneity in presence of complex event history structures, particularly appealing in multicenter clinical trials applications. In the present thesis we propose the incorporation of nested frailties in the transition-specific hazard function; then, we develop and evaluate both parametric and semi-parametric inference. Simulation studies, performed thanks to an innovative method for generating dependent multi-state survival data, show that parametric inference is correct but extremely imprecise, whilst semiparametric methods are very competitive to evaluate the effect of covariates. Two case studies are presented, relative to cancer multicenter clinical trials. The multi-state nature of the models allows to study the treatment effect taking into account intermediate events, while the presence of frailties reduces the attenuation effect due to clustering. Finally, we present two new software tools, one to fit parametric frailty models with up to twenty possible combinations of baseline and frailty distributions, and one implementing semiparametric inference for multilevel frailty models, essential to fit the new nested frailty multi-state models.I modelli a rischi proporzionali sono tra i modelli di regressione più conosciuti ed utilizzati in analisi di sopravvivenza. In modelli multi-stato sono una loro generalizzazione che permette di considerare congiuntamente diversi tipi di eventi e le loro interrelazioni, mentre i modelli di tipo frailty introducono effetti casuali per tenere conto di fattori di rischio non osservati, eventualmente in comune tra soggetti appartenenti allo stesso gruppo. L’integrazione dei modelli multi-stato e dei modelli frailty è interessante al fine di controllare l’eterogeneità non osservata in presenza di strutture complesse di eventi, particolarmente interessante nel caso di studi clinici multicentro. In questa tesi proponiamo di incorporare frailty annidati nella funzione di rischio transizione-specifica, quindi sviluppiamo e valutiamo metodi di inferenza sia parametrica che semiparametrica. Studi di simulazione, effettuati grazie a un metodo innovativo per generare dati di sopravvivenza multi-stato dipendenti, mostrano che l’inferenza parametrica è corretta ma estremamente imprecisa, mentre i metodi semiparametrici sono molto competitivi per valutare l’effetto delle covariate. Due casi-studio relativi a studi clinici multicento in oncologia vengono quindi presentati. La natura multi-stato dei modelli permette di studiare l’effetto del trattamento tenendo conto degli eventi intermedi, mentre la presenza di frailty riduce l’effetto di attenuazione dovuto ai gruppi di pazienti. Infine, presentiamo due nuovi strumenti software, uno per stimare modelli frailty parametrici con fino a venti possibili combinazioni di distribuzioni baseline e frailty, e un altro che implementa metodi di inferenza semiparametrica per modelli frailty multilivello, essenziali per stimare i nuovi modelli multi-stato con frailty annidati