Disfunzione microvascolare in pazienti obesi con basso Framingham Risk Score e coronarie indenni: nuove evidenze di una relazione tra flogosi e disfunzione microvascolare coronarica.

Background: Several evidences show that obesity is associated with structural and functional changes in the heart and it is independently associated with increased cardiovascular risk. However, possible mechanisms through which early obesity affects coronary microvascular function remain uncertain. Methods and Results: 86 obese subjects (24 M) without clinical evidence of heart disease and 48 lean controls matched for age and gender were studied. Coronary flow velocity in the left anterior descending coronary artery was detected by transthoracic Doppler echocardiography at rest and during adenosine infusion. Coronary flow velocity reserve (CFVR) was the ratio of hyperaemic diastolic flow velocity (DFV) to resting DFV. CFR ≤ 2.5 was considered abnormal and patients with abnormal CFVR underwent to multislice computed tomography (MSCT) in order to exclude an epicardial coronary stenosis. All subjects with abnormal CFVR were normal at MSCT. The obese group was relatively young (mean age 44 + 12 years) with severe obesity (mean BMI of 41 kg/m2 + 8) and predominantly visceral obesity (mean waist circumference of 119 + 15 cm). The middle Framingham Risk Score of obese group was low (2 (1-6)). The obese group compared with controls showed a biohumoral profile with significantly higher levels of IL 6 (p < 0,0001), TNF α (p < 0,0001) and CRP (p < 0,0001). The CFVR was abnormal (< 2.5) in 27 (31%) obese patients and only in 2 (4 %) controls (p < 0,0001) although its average value is not significantly different between obese and controls (respectively 3,2 + 1 vs 3,3 + 0,6). The BMI, IL 6 and TNF-α showed a significant inverse correlation with CFVR (p < 0,004, p < 0,0001, p < 0,0001). In obese subjects with pathological CFVR average value was very low (1,9 + 0,3), which is below the ischemic threshold. BMI (p < 0,0001), waist circumference (p < 0,001), IL 6 and TNF α (both p < 0,0001) were resulted significantly different between obese people with normal CFVR and obese people with pathological CFVR. On univariate linear regression analysis only BMI (p = 0,004), IL 6 (p < 0,001) and TNF α (p < 0,0001) and two hemodynamic parameters such as systolic blood pressure (p = 0,001) and heart rate (p = 0,002) were found to be decisive for the CFVR, but on multivariate analysis the pro-inflammatory cytokines IL 6 and TNF α (p = 0,02) were confirmed as the only independent determinants. Finally, on multivariate logistic regression analysis only IL 6 and TNF α were the determinants of abnormal CFVR (≤ 2.5) (p = 0,03) with an adjusted odds ratio respectively of 10,1 and 7,2. Conclusions: CFVR is often reduced in obese subjects without clinical evidence of heart disease, suggesting a preclinical coronary microvascular impairment. This microvascular dysfunction seems to be related to an inflammatory chronic process, enlarged by adipocytokines. Our findings may explain the increased risk of cardiovascular disease in obesity, independently of body mass index.Presupposti: L’obesità è riconosciuta come una malattia ad andamento cronico, caratterizzata da un abnorme sviluppo di tessuto adiposo e da un eccessivo deposito di lipidi in vari tessuti corporei anche extra-adiposi ed è uno dei maggiori fattori determinanti in molte e diverse malattie per cui, in Europa ad esempio, risulta responsabile di circa il 6 % dei costi per la salute e contribuisce a determinare 1 milione di morti su base annua. In base a raccomandazioni OMS l’obesità viene classificata sulla base dell’indice di massa corporea o Body Mass Index quando > 30 kg / m2. Un indice che si è dimostrato essere in grado di meglio descrivere l’obesità e la sua regionalità corporea, con una migliore correlazione con il rischio cardiovascolare, è la misurazione della Circonferenza Vita. Negli USA la prevalenza dell’obesità nella popolazione adulta supera il 30 %, in Europa si attesta tra il 23 % del Regno Unito di Gran Bretagna e l’8% di Norvegia e Svizzera. L’Italia si colloca in posizione favorevole con un tasso di prevalenza di obesi adulti intorno al 9 %. Obiettivi: L’obiettivo del progetto di ricerca clinica è stato valutare la riserva coronarica (CFR) e i suoi determinanti, con una metodica non invasiva, in un gruppo di individui obesi, senza complicanze cardiovascolari note, al fine di evidenziare eventuali alterazioni della funzione microcircolatoria coronarica, in fase ancora subclinica. Dimostrare conseguentemente l’ipotesi che non la generalità della popolazione obesa presenti un uguale rischio di sviluppare disfunzione del microcircolo coronarico ma che questo rischio sia legato all’ipotesi di un organo adiposo disfunzionante, clinicamente misurabile, nel quale prevalga la produzione di ciotochine pro-infiammatorie, tali da determinare uno stato infiammatorio sistemico cronico, subclinico. Materiali e Metodi: Tra il settembre 2008 ed il luglio 2010, sono stati esaminati 86 pazienti (24 (27 %) maschi, 62 (73 %) femmine) rivoltisi consecutivamente e spontaneamente al Centro per il trattamento dell’obesità della Clinica Medica III dell’Azienda Ospedale Università di Padova e 48 controlli non obesi scelti per confrontabilità di sesso, età e fattori di rischio. Tutti i soggetti esaminati sono stati sottoposti ad una duplice valutazione: - internistica ambulatoriale, che ha comportato una raccolta di dati anamnestici, un esame clinico con alcune misure antropometriche ed una valutazione bioumorale per il dosaggio dei marcatori di rischio cardiovascolare e di altri indici metabolici; - cardiologica ambulatoriale presso la Clinica Cardiologica dell’Azienda Ospedale Università di Padova, che ha comportato l’esecuzione di un ecocolordoppler cardiaco basale ove possibile e lo studio della CFR mediante metodica ecocardiografica con infusione di adenosina. La velocità del flusso coronarico è stata misurata a livello dell’arteria discendente anteriore. La CFR è stata calcolata come il rapporto del picco di velocità diastolica durante infusione di adenosina sul picco di velocità diastolica basale. La CFR è stata considerata patologica quando inferiore a 2,5 ed i pazienti ricadenti in questo gruppo sono stati avviati ad angiotac coronarica per escludere la presenza di stenosi coronariche critiche. Quindi 17 dei 27 soggetti con CFR inferiore a 2,5 sono stati sottoposti ad angioTAC coronarica presso la Casa di Cura di Abano Terme con esclusione in tutti i casi di una malattia coronarica critica. Risultati: Il gruppo degli obesi era relativamente giovane (età media 44 + 12 anni) con un’obesità grave (BMI medio di 41 + 8 kg/m2) e prevalentemente viscerale (circonferenza vita media di 119 + 15 cm). Sia gli obesi che i controlli presentavano un basso Framingham Risk Score mediano rispettivamente 2 (1-6) e 1 (1-6) con una differenza non significativa (p = 0,8). Rispetto ai controlli gli obesi presentavano un profilo bioumorale di tipo pro-infiammatorio con livelli significativamente più elevati di IL 6 (p < 0,0001), di TNF α (p < 0,0001) e di PCR (p < 0,0001). La CFR è risultata patologica (ovvero < 2,5) in 27 (31 %) obesi e solo in 2 (4 %) controlli (p < 0,0001) sebbene il suo valore medio non sia risultato significativamente diverso tra obesi e controlli (rispettivamente 3,2 + 1 vs 3,3 + 0,6). Il BMI, l’IL 6 ed il TNF α hanno evidenziato una correlazione inversa significativa con la CFR (rispettivamente p < 0,004, p < 0,0001, p < 0,0001). Negli obesi con CFR patologica il valore medio è risultato particolarmente basso (1,9 + 0,3), ovvero al di sotto della soglia ischemica. Ciò che differenziava più significativamente gli obesi con CFR patologica dagli obesi con CFR normale sono risultati il BMI (p < 0,0001), la Circonferenza vita (p < 0,001), l’IL 6 ed il TNF α (entrambe con p < 0,0001). All’analisi di regressione lineare univariata solo il BMI (p = 0,004), l’IL 6 (p = < 0,001) ed il TNF α (p < 0,0001) e due parametri emodinamici come la Pressione sistolica (p = 0,001) e la Frequenza cardiaca (p = 0,002) sono risultati essere determinanti della CFR ma all’analisi multivariata si sono confermate come determinanti indipendenti solo le citochine pro-infiammatorie IL 6 e TNF α (p = 0,02). Infine all’analisi di regressione logistica multivariata, solamente IL 6 e TNF α sono stati gli unici determinanti di CFR patologica (ovvero ≤ 2.5) (p = 0.03) con un Odds ratio aggiustato (con indice di confidenza dell’intervallo del 95 %) rispettivamente di 10,1 e 7,2. Conclusioni: Il presente studio consente di concludere che l’obesità quando grave e viscerale tende a ridurre progressivamente la funzione del microcircolo coronarico sebbene non raggiungendo necessariamente valori patologici. Non tutti gli individui obesi sviluppano infatti complicanze cardiovascolari. Con una semplice metodica ecocardiografica è stato possibile indagare negli obesi la presenza di una complicanza cardiovascolare ancora in fase subclinica come la riduzione della CFR. A correlare in modo indipendente con una riduzione della CFR, al di sotto dei valori patologici non è stato il grado di obesità di per sé, ne solo la quantità di tessuto adiposo viscerale ma sono stati gli aumentati livelli di adipocitochine pro-infiammatorie IL 6 e TNF α, semplicemente dosati mediante un prelievo venoso periferico, espressione di una disfunzione in senso infiammatorio del tessuto adiposo bianco viscerale. L’assenza di evidenza angiotac di malattia coronarica critica ci consente di ritenere che la riduzione della CFR sia da attribuirsi ad una disfunzione del microcircolo coronarico. Altresì si può ipotizzare che la condizione subclinica di alterata grave disfunzione microcircolatoria coronarica, diagnosticabile già in fase molto precoce e semplicemente, quando non corretta da un adeguato trattamento dell’obesità, possa evolvere verso due diverse forme di complicanza cardiovascolare clinica: la cardiopatia ischemica e la cardiomiopatia dell’obeso