Identification of a novel gene involved in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia

Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D) is a genetic cardiac disease inherited as an autosomal dominant trait with incomplete penetrance and variable expressivity. Its main feature is the progressive substitution of the myocardium with fatty or fibro-fatty tissue, involving predominantly the right ventricle. Clinically, ARVC/D is characterized by ventricular arrhythmias, often associated with syncope and sudden cardiac death, especially in the young and athletes. Up to now, several disease genes have been identified, including 5 encoding desmosomal proteins. In this study, mutation screening for desmosomal genes performed in 80 consecutive unrelated Italian probands failed to detect mutation in about half of index cases, thus suggesting further genetic heterogeneity. On the basis of alphaT-catenin (a protein of cardiac area composita) cellular localization and function, mutation screening was then performed in CTNNA3 candidate gene in 76 affected subjects, negative for mutations in desmosomal genes. Four mutations have been detected. In vitro functional studies assessed the pathogenicity for two of them. For the first time mutations in CTNNA3 have been detected in a human disease. Particularly, the recurrence of pathogenic mutations in CTNNA3 gene in ARVC/D patients expands the concept of this disease beyond desmosomesLa cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (ARVC/D) è una malattia genetica cardiaca, ereditata come carattere autosomico dominante a penetranza incompleta ed espressività variabile. La sua caratteristica principale è la progressiva sostituzione del miocardio del ventricolo destro con tessuto adiposo e/o fibroadiposo, con formazione di circuiti anatomici di rientro e conseguenti aritmie e morte improvvisa, specie nei giovani. Attualmente sono noti dieci geni malattia, di cui cinque sono codificanti per le proteine desmosomali. In questo studio, lo screening di mutazioni nei geni desmosomali eseguito in 80 pazienti affetti non ha evidenziato mutazioni in circa la metà dei casi, suggerendo la presenza di ulteriore eterogeneità genetica. In virtù della funzione e della localizzazione cellulare dell’alphaT-catenina (proteina dell’area composita), è stato svolto lo screening di mutazioni nel gene candidato CTNNA3 in 76 casi indice negativi per mutazioni nei geni desmosomali. Sono state identificate quattro variazioni. Studi funzionali in vitro hanno dimostrato la patogenicità per due di esse. Per la prima volta, mutazioni nel gene CTNNA3 sono state associate a una malattia umana. In particolare, la ricorrenza di mutazioni patogene nel gene CTNNA3 in pazienti ARVC/D estende il concetto di questa malattia oltre i desmosom