Synthesis and biological evaluation of Technetium(III)-based radiopharmaceuticals

Development of new 99mTc and 186/188Re radiopharmaceuticals still remain an interesting research topic because of their almost ideal nuclear properties. 99mTc is the radioisotope of election for SPECT‐imaging (Eγ=140 keV, t1/2=6.02 h), while 186/188Re are radionuclides with an important therapeutic potential (186Re: Eβ‐=1.07 MeV, Eγ=137 keV, t1/2=90.6 h; 188Re: Eβ‐ =2.12 MeV, Eγ=155 keV, t1/2=17 h). Compounds of both Tc and Re in the 3+ oxidation state are well known, however, the chemistry of Tc(III) and Re(III) applied to Nuclear Medicine is still relatively unexplored. This study reports the synthesis and evaluation of a new class of stable, mixed hexacoordinated [99mTcIII(PS)2(L)] complexes, where PS is a phosphinothiolate, and L is a dithiocarbamate. The asymmetric structure potentially allow a fine tuning of the biological and pharmacokinetical behavior of the final compounds through appropriate chemical modifications of the ligands; derivatizations of L can also be conjugated with a biologically active molecule in order to obtain target‐specific radiolabeled compounds. A series of model complexes where M=Re,99gTc and PS=(diphenylphosphino)ethanethiolate (PS2) or 2‐(diisopropylphosphino)ethanethiolate (PSiso) were firstly prepared and characterized. Then, four analogues 99mTc‐radiolabeled complexes are prepared and biologically evaluated.Lo sviluppo di nuovi radiofarmaci a base di Tecnezio‐99m e Renio 186/188 è ancora un campo attuale di ricerca, viste le caratteristiche ideali che questi radionuclidi presentano per l’imaging Medico Nucleare e per la Radioterapia. Lo stato di ossidazione 3+ rappresenta uno dei più comuni e stabili stati di ossidazione del Renio e del Tecnezio. Tuttavia la chimica del Tc(III) e del Re(III) applicata alla Medicina Nucleare continua ad essere poco esplorata. Ciò è dovuto al fatto che la preparazione di tali complessi è generalmente condotta in solventi non acquosi e di conseguenza difficilmente applicabile alla produzione di radiofarmaci in condizioni idonee alla somministrazione nell’uomo. Gli unici esempi di agenti utilizzati in pratica clinica sono il 99mTc‐Teboroxime (un complesso della classe BATO che era utilizzato per l’imaging cardiaco), e il complesso [99mTc(HIDA)2]‐, tutt’oggi utilizzato per l’imaging della funzionalità epatobiliare (HIDA Scan). Questo studio presenta la sintesi e la caratterizzazione di una nuova classe di composti del tecnezio e del renio allo stato di ossidazione III, aventi formula generale [MIII(PS)2(L)], dove PS = fosfinotiolato e L = ditiocarbammato. E’ stato effettuato dapprima uno studio a livello “macroscopico”, di sintesi e caratterizzazione di complessi con gli isotopi 185/187Re e 99gTc. Quindi, quattro analoghi radiocomplessi a base di 99mTc sono stati preparati e valutati nella loro stabilità e nel comportamento biodistributivo in ratti Sprague‐Dawley sani