Sintesi di nuovi derivati diidrochinolinici quali potenziali inibitori di topoisomerasi I e II

La quasi totalità dei farmaci antitumorali agisce mediante l’induzione dell’arresto del ciclo cellulare o della morte cellulare programmata (apoptosi). I farmaci antitumorali che hanno come bersaglio il DNA sono ancora tra i più utilizzati nei protocolli terapeutici, anche in associazione con farmaci che hanno un meccanismo d’azione diverso, portando ad un aumento di risultati positivi anche in termini di sopravvivenza dei pazienti. L’attività antitumorale degli intercalanti del DNA è spesso correlata alla capacità di interferire con gli enzimi Topoisomerasi I e II. Dal punto di vista fisiologico, le Topoisomerasi sono enzimi nucleari, particolarmente espressi e attivi nelle fasi G2 e M del ciclo cellulare, dove svolgono un ruolo critico nella replicazione e trascrizione del DNA e nella topologia della cromatina, consentendo un’esatta conservazione del materiale genetico nelle cellule figlie. Gli inibitori delle topoisomerasi sono una delle classi di farmaci per cui è stato dimostrato sperimentalmente un effetto proapoptotico; tale classe di farmaci provoca rotture alla doppia elica del DNA in corrispondenza della sua associazione con le proteine. Le DNA topoisomerasi determinano aumento o diminuzione del grado di avvolgimento del DNA. L’enzima si lega al DNA e il legame DNA-enzima comporta la rottura del legame fosfodiestereo di un filamento, il DNA è quindi libero di ruotare attorno all’altra catena, il filamento di DNA viene poi ricongiunto e l’enzima si dissocia dalla doppia elica. I farmaci antitumorali impediscono la dissociazione DNA-enzima e stabilizzano le rotture della doppia elica del DNA in corrispondenza della sua associazione con le proteine portando all’apoptosi nelle cellule proliferanti e di conseguenza alla morte cellulare. In particolare, l’utilizzo di inibitori duali, in grado di inibire sia la Topoisomerasi II che la Topoisomerasi II potrebbe ridurre la probabilità di sviluppare resistenza, così come gli effetti collaterali grazie all’uso di dosi più basse, dato l'effetto sinergico della doppia attività. Dal punto di vista strutturale gli inibitori delle topoisomerasi sono fondamentalmente caratterizzati da un sistema policiclico eteroaromatico planare o pseudoplanare, responsabile dell’inserimento del farmaco all’interno della doppia elica e/o della stabilizzazione del complesso scindibile DNA-topoisomerasi. Nello specifico il mio lavoro di tesi si è focalizzato sulla sintesi dei derivati diidrochinolinici considerati analoghi rigidi delle triaril piridine e strutturalmente simili ad alcune indenopiridine recentemente descritte quali inibitori duali delle Topoisomerasi I e II