Ottimizzazione strutturale di benzensolfonammidi tetraidrochinazoliche quali potenziali inibitori di Anidrasi Carbonica

Le Anidrasi Carboniche (CAs) sono metallo-enzimi ed in particolare zinco-enzimi il cui sito attivo è costituito da uno ione Zn (II) che si coordina con tre residui di istidina ed una molecola di acqua/ ione idrossido, che ne aumenta la nucleofilia nei confronti del substrato CO2. Questi enzimi sono presenti sia negli organismi eucarioti che nei procarioti, dove catalizzano la conversione reversibile dell’anidride carbonica in ione bicarbonato svolgendo così numerose funzioni fisiologiche. Inoltre recenti studi hanno dimostrato che livelli alterati di questi enzimi o della loro attività sono spesso associati a diverse patologie. Le CAs comprendono sei diverse famiglie genetiche, tra cui le α-Cas presenti nei vertebrati e quindi nell’uomo in cui sono state identificate 15 diverse isoforme che si differenziano per attività catalitica, localizzazione subcellulare e distribuzione tissutale. Dato il loro importante ruolo fisiologico, le CAs rappresentano un valido target per lo sviluppo di inibitori e attivatori con potenziali applicazioni a livello biomedico. Gli inibitori delle CAs appartengono a due classi principali di composti: gli anioni complessanti i metalli e le solfonammidi e i loro isosteri sulfammati/solfammidi. In particolare, gli inibitori classici di anidrasi carbonica (CAIs) sono le solfonammidi primarie che da oltre 50 anni vengono utilizzate clinicamente come diuretici e farmaci antiglaucoma. Recentemente l’inibizione delle CAs ha trovato applicazione anche nello sviluppo di farmaci antiobesità, anticonvulsivanti e antitumorali. Tuttavia, l'elevata omologia tra le varie isoforme e la loro diffusa localizzazione, rendono la scoperta di inibitori selettivi per una specifica isoforma una sfida importante nello sviluppo di potenziali farmaci senza effetti collaterali off-target. In questo contesto, il gruppo di ricerca in cui ho svolto la mia tesi ha recentemente sviluppato nuovi derivati triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione benzensolfonammidica in posizione 1 del nucleo pirazolico. Negli anni sono stati progettati e sintetizzati diversi scaffold decorati con solfonammidi primarie nel tentativo di individuare nuovi inibitori potenti e selettivi verso alcune isoforme di CA. Molto recentemente la ricerca si è indirizzata verso la semplificazione strutturale dei precedenti composti con la sintesi di derivati biciclici a scaffold tetraidroindazolico e tetraidrochinazolico decorati con benzensolfonammidi sia primarie che secondarie con lo scopo di ampliare gli studi sulle solfonammidi secondarie, finora poco esplorate, e con l’idea di sfruttare nuove strategie di progettazione, diverse dal classico tail approach. In particolare, il lavoro che ho svolto durante la mia tesi ha riguardato l’ottimizzazione strutturale delle benzensolfonammidi con nucleo tetraidrochinazolico per ottenere nuovi potenziali inibitori di Anidrasi Carbonica