Modélisation hybride temporelle et analyse par contraintes des réseaux de régulation biologiques

Biological regulatory networks are complex systems in which biological entities interact among themselves, leading to specific behaviors. In this thesis, we propose a general methodology to have a better understanding of the mechanisms which take place in these regulatory networks and more particularly in these having an oscillatory behavior. In a general way, the various parts of this methodology aim at, firstly at analyzing more and more large biological systems, secondly at refining accurate analyses on smaller models. These works use the temporal properties of the biological models which are often plentiful but still not much used. To succeed in integrating the temporal data, we developed hybrid modelings which combine in their behavior purely qualitative aspects as well as continuous aspects (in the quantitative temporal notions). The first part of this general methodology consists in using a hybrid modeling named TEM (meaning Temporal Evolution Model) which allows a pre-analysis of the biological system. The advantage of this modeling is that it uses parameters which are very close to biological data and that it can supply interesting results from a reduced number of simple hypotheses. Nevertheless, the more we supply with data on the biological model in the TEM approach, the more the obtained results are accurate. The second part of our general methodology consists in taking back existing modelings and usually used (the PLDE (piecewise linear differential equations) modeling and the discret modeling of R. Thomas) and to add new joint methodologies. The first method makes it possible to obtain all the necessary and sufficient constraints for the parameter setting of a model according to some specifications. This can highlight common features for all the parameter settings which validate the specifications of a model. Moreover, it is able to provide all these parameter settings thanks to any constraints solver. A second methodology allows to decompose the dynamics obtained from a parameter setting. This second methodology can be used to have a better understanding of the dynamics which are obtained by knowing if a behavior correctly fits a set of sub-behaviors and then, which of these behaviors. The method can also be used to work on a subset of the dynamics by taking into account only the featuring sub-behaviors. The last part of our general methodology consists in a modeling named TDD modeling (which means modeling by temporal domains decomposition) and stands for a refinement of the previous analyses. This new modeling approach is based on the modeling presented in the second part of the thesis in order to fully benefit from the methods we had developped. Actually, this modeling, as the first modeling presented in this thesis, is a hybrid modeling which also uses the notion of time via temporal parameters.Les réseaux de régulation biologiques sont des systèmes complexes dans lesquels les entités biologiques interagissent entre elles, faisant ainsi émerger des comportements particuliers. Dans cette thèse, nous proposons une méthodologie générale afin de mieux comprendre les mécanismes en jeux dans ces réseaux de régulation et tout particulièrement dans ceux ayant un comportement oscillatoire. De façon générale, les différentes parties de cette méthodologie ont pour but, soit d'analyser des systèmes biologiques de plus en plus grands, soit de raffiner les analyses sur des modèles moins conséquents. Ces travaux utilisent les propriétés temporelles des modèles biologiques qui sont souvent abondantes mais encore relativement peu exploitées. Pour parvenir à intégrer les données temporelles, nous avons développé des modélisations hybrides qui combinent dans leurs comportements des aspects purement qualitatifs ainsi que des aspects continus (dans les notions temporelles quantitatives). La première partie de cette méthodologie générale consiste à utiliser une modélisation hybride nommée TEM (pour modélisation d'évolution temporelle) qui permet une pré-analyse du système biologique. L'avantage de cette modélisation est qu'elle utilise des paramètres qui sont très proches des données biologiques et qu'elle peut fournir des résultats d'intérêt à partir d'un nombre réduit d'hypothèses simples. Néanmoins, plus nous fournissons de données sur le modèle biologique dans l'approche TEM et plus les résultats obtenus sont précis. La seconde partie de notre méthodologie générale consiste à reprendre des modélisations existantes et couramment utilisées (la modélisation par équations différentielles par morceaux (PLDE) et la modélisation discrète de R. Thomas) et d'y ajouter de nouvelles méthodes conjointes. La première méthode permet d'obtenir l'ensemble des contraintes nécessaires et suffisantes pour le paramétrage d'un modèle d'après des spécifications. Ceci peut permettre de découvrir des caractéristiques communes à l'ensemble des paramétrages validant les spécifications du modèle mais également d'obtenir l'ensemble de ces paramétrages grâce à un solveur de contraintes. La seconde méthode permet de décomposer les dynamiques obtenues à partir du paramétrage d'un modèle. Cette méthode peut servir à mieux comprendre les dynamiques ainsi obtenues en sachant si un comportement correspond à un ensemble de sous-comportements et si oui lesquels. La méthode peut également servir à travailler sur un sous-ensemble de la dynamique en ne prenant en compte que les sous-comportements intéressants, par rapport à certaines préoccupations. Enfin, la dernière partie de cette thèse consiste en une modélisation nommée modélisation TDD (pour modélisation par décomposition des domaines temporels) et permettant de raffiner les analyses précédentes. Cette modélisation est basée sur la modélisation PLDE et la modélisation discrète de R. Thomas afin de profiter pleinement des méthodes que nous avons développées. En fait, cette modélisation, tout comme dans la première modélisation présentée dans cette thèse, est une modélisation hybride qui utilise également la notion de temps via des paramètres temporels