Modélisation de l'infection par le VIH, identification et aide au diagnostic

Ce travail de thèse a été réalisée en collaboration avec le Service d'Infectiologie du CHU de Nantes (France) qui a financé et supervisé la mise en place de l'étude clinique BRD 04/12-G (intiulé EDV05 dans la thèse)Recherche supportée par les programmes PROTEA (fiancement No. 05 STIC F4/SA) et CNRS/NSF (fiancement No. 18385) dans le cadre des accords de recherche Franco/Sud-Africains.HIV patients have to get a life-time therapy. The latter has to be adaptedto the evolution of the infection taking into account virus mutations, resistance,immunological and virological failures.The goal of this research work was to study the mathematical modelling theHIV/AIDS infection for an early aid to the clinical diagnosis of HIV/AIDS patients.Our methods consist in modelling the kinetics of the dynamics of the infection– mainly the dynamic of the viral load, the counts of CD4 and CD8 T-cells –to predict their evolutions. These models take into account several parameters(related to the virus effectiveness and to the immune system status) and enableus to characterize some phenomena of the infection that are now misunderstood.This report presents the identification (the estimation) of the parameters of theHIV infection from standard clinical data (that means the viral load, the CD4 andthe CD8 counts). We introduced new estimation methods that allow computingthe parameters of the infection with a very limited number of data. We show howthese estimated parameters can be used to help clinicians in the therapeuticalcare of the patients. Our results show that therapeutical failures can be predictedmathematically thanks to a clinical trial initiated by the CHU (UniversityHospital Centre) of Nantes.To begin, this report presents the HIV infection modelling, with an overviewof standard models that exist and two new models that we introduced for thisstudy. Then, the identifiability of continuous-time and discrete-time systems arepresented. We show that the presented models are all identifiable from the clinicaldata. Finally, we present the parameters identification and their uses for an aidto the clinical diagnosis.Les patients infectés par le VIH se voient proposer des traitements anti-virauxlourds (avec des effets secondaires handicapants) qui sont destinés à être mis enplace à vie. Les différentes souches de virus, les mutations, les résistances ou toutsimplement les spécificités de chaque patient conduisent parfois à interrompre ouà modifier le traitement après quelques semaines d'observation.Ce travail de thèse s'inscrit dans une thématique pluridisciplinaire et son objectifa été d'étudier la modélisation mathématique de l'évolution de l'infectionVIH/SIDA pour une aide précoce au diagnostic clinique. Notre approche consisteà modéliser l'évolution des dynamiques de l'infection – essentiellement la dynamiquede la charge virale, du taux de CD4 et de CD8 – dans le but de prédireson évolution. Cette modélisation met en jeu plusieurs paramètres (liés à la virulencedu virus et à l'état du système immunitaire du malade) qui nous permettentd'interpréter et de caractériser certains phénomènes encore mal connus de l'infection.Ce rapport présente donc l'identification (l'estimation) des paramètresde l'infection à partir des mesures cliniques standard (à savoir la charge virale,le taux de CD4 et de CD8), ainsi que la manière dont ces paramètres peuventêtre utilisés pour l'aide à la prise en charge thérapeutique du malade. D'un pointde vue technique, il a fallu développer des méthodes d'identification ad hoc quipermettent de calculer les paramètres de l'infection à partir d'un faible nombrede mesures.Les résultats obtenus – grâce à un essai clinique mis en place par le CHU deNantes – montrent que les patients en échec thérapeutique, peuvent être précocementdétectés par l'analyse mathématique de leurs paramètres respectifs.Ce rapport présente dans un premier temps la modélisation de l'infection VIH,avec un aperçu des modèles standard qui existent ainsi que deux nouveaux modèlesque nous avons introduits pour le besoin de cette étude. Ensuite, l'identifiabilitédes systèmes dynamiques en temps continu et discret y est présentée. Nousmontrons que les modèles étudiés sont identifiables à partir des données cliniquesusuelles. Enfin, nous présentons l'identification des paramètres des modèles à partirdes données cliniques et son application à l'aide au diagnostic clinique