Caracterização físico-química de sólidos farmacêuticos : omeprazol sódico e cloridrato de duloxetina

Orientador: Prof. Dr. Fabio Seigi MurakamiTese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa : Curitiba, 21/02/2022Inclui referênciasResumo: Formas farmacêuticas sólidas representam, de modo geral, a maior porção das preparações de uso oral fabricadas pela indústria farmacêutica, por apresentarem facilidade de ingestão, dosagem correta e precisa, boa estabilidade e reprodutibilidade. São constituídas, geralmente, por excipientes em maior proporção, que auxiliam no processo de produção, proteção e biodisponibilidade do fármaco, e os Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs), também conhecidos como fármacos, que de fato exercem a função farmacológica. Os IFAs, também conhecidos como sólidos farmacêuticos, podem se apresentar em diferentes formas cristalinas, sendo classificados como amorfos ou polimorfos. Tais formas cristalinas ou amorfas podem alterar diversas características como a dissolução, estabilidade, ponto de fusão e até mesmo mecanismo de ação. Portanto, são cruciais para o desenvolvimento racional de uma nova forma farmacêutica a etapa de caracterização físico-química do IFA e estudos de pré-formulação para uma adequada seleção de excipientes, que possam ser utilizados de forma segura e que não possuam qualquer tipo interação indesejada com o fármaco na formulação final. No presente trabalho foram utilizadas técnicas instrumentais analíticas como termogravimetria e calorimetria exploratória diferencial (TG/DSC), cromatografia à líquido de alta eficiência (HPLC), espectroscopia de infravermelho por reflexão difusa com transformada de Fourier (DRIFT), microscopia eletrônica de varredura (MEV) e difração de raios-X de pó (XRPD) para caracterizar dois diferentes sólidos farmacêuticos: Omeprazol sódico (OMS) e cloridrato de Duloxetina (DLX). Através da DSC foi verificada a compatibilidade entre o fármaco com diferentes excipientes comumente utilizados na produção de comprimidos. As propriedades do fármaco puro foram comparadas com as de uma mistura binária fármacoexcipiente (1:1, p/p). No caso do OMS, por se tratar de um fármaco sem evento de fusão, a evidência de incompatibilidade sólido-sólido entre o fármaco e Acryl- Eze®, ácido esteárico e ácido cítrico foi observada desde a primeira etapa de decomposição na curva DSC e posteriormente confirmada por análises DRIFT e HPLC. Para a DLX a caracterização do fármaco foi realizada revelando se tratar de um polimorfo do tipo A. Já a análise por DSC permitiu a identificação do ponto de fusão (Tpico = 168,93°C) e determinação de pureza de 98,74 ± 0,03%. As curvas de termogravimetria (TG) revelaram uma perda de massa de aproximadamente 58% durante a decomposição térmica e a cinética não isotérmica revelou Energia de Ativação (Ea) estimada de 62,73 kJ mol-1 com uma ordem de reação de zero, indicando que a decomposição térmica de DLX é constante ao longo do tempo, independentemente de sua concentração. Os resultados de compatibilidade sugerem uma interação entre DLX e excipientes selecionados (amido glicolato de sódio (SSG), croscarmelose sódica (CS), dióxido de silício coloidal (CSD), celulose microcristalina (MCC) evidenciados pelo deslocamento do ponto de fusão DLX nas curvas DSC. Através desse estudo foi possível verificar que as técnicas termo analíticas aliadas a outras técnicas instrumentais são ferramentas eficazes tanto na caracterização de fármacos quanto nos estudos de compatibilidade entre fármacos e excipientes, sendo etapas essenciais no desenvolvimento de novas formas farmacêuticas.Abstract: Solid oral dosage forms represent the largest portion of preparations manufactured by the pharmaceutical industry, as they are easy to swallow, present precise dosage, stability, and reproducibility. They are usually constituted by excipients in greater proportion in order to help in the process of production, protection and bioavailability of the drug, and the properly Active Pharmaceutical Ingredients (APIs), which in fact exert a therapeutic function. APIs may exist in different forms, being classified as amorphous or polymorphs. Such forms can change several characteristics such as dissolution, stability, melting point and even mechanism of action. Therefore, for the development of a new dosage form, a correct drug characterization is required, as well as the selection of appropriate excipients that do not have any undesired interaction with the drug. In the present work, thermogravimetry and differential scanning calorimetry analysis (TG/DSC), High Performance Liquid Chromatography (HPLC), diffuse reflectance infrared Fourier transform spectroscopy (DRIFT), scanning electron microscopy (SEM) and X-ray powder diffraction (XRPD) techniques were used to characterize two different drugs: Omeprazole sodium (OMS) and Duloxetine hydrochloride (DLX). The DSC technique was used to verify the compatibility of API with different excipients commonly used in tablet production. The pure drug properties were compared with those binary drug-excipient mixture (1:1, w/w). In the OMS case, as it is a drug without a melting event, evidence of solid-solid incompatibility between the drug and Acryl-Eze®, stearic acid and citric acid were observed from the first decomposition step in the DSC curve and subsequently confirmed by DRIFT and HPLC analyses. For the DLX, the characterization of the drug was performed, revealing that it was a polymorph type A. The DSC analysis allowed the identification of the melting point (Tpeak = 168.93°C) and the purity determination (98.74 ± 0.03%). The TG curves revealed a mass loss about 58% during thermal decomposition and the non-isothermal kinetics revealed an estimated Ea of 62.73 kJ mol-1 with a zero reaction order, indicating that the thermal decomposition of DLX is constant over time, regardless of its concentration. Compatibility results suggest interaction between DLX and three selected excipients sodium starch glycolate (SSG), croscarmelose sodium (CS), colloidal silicon dioxide (CSD), microcrystalline cellulose (MCC) evidenced by the shift of the DLX melting point on the DSC curves. Through this study, it was possible to verify that thermoanalytical techniques combined with other analytical techniques are effective tools both in the characterization of drugs and in the compatibility studies between drugs and excipients, being these essential steps in the development of new pharmaceutical forms