Épilepsie associée aux gliomes cérébraux : revue générale et identification expérimentale de mécanismes de déclenchement des crises

Brain tumors, and more particularly diffuse gliomas, are highly epileptogenic. Epidemiologic and experimental studies point that tumor growth and epileptogenesis are associated, sometimes in a contradictory manner: tumors with a specific growth pattern are more epileptogenic; epilepsy occurrence is associated with an improved oncologic outcome increased neuronal activity promotes tumoral growth; common mechanisms mainly involving glutamatergic excitatory signalling and GABAergic inhibitory signalling contribute to both epileptic and oncologic process. This study aims at better understanding two major protagonists involved in seizures initiation: extracellular K+ and neuronal Cl- concentrations dynamics that respectively underlie local excitability and inhibitory versus excitatory GABAergic signalling polarity. These experiments were conducted ex vivo in peritumoral epileptic human cortex. They focused on the KCC2 and NKCC1 Cl-/K+ cotransporters that regulate Cl- and K+ concentrations. Their expression is altered in epileptic tissue leading to excitatory GABA effect. I have tested the impact of their modulation in dynamical conditions at seizures emergence. The results show that dynamical and complex interactions between extracellular K+ and intracellular Cl- concentrations is a key phenomenon of seizures occurrence. This phenomenon is increased by basal changes in epileptic tissue, which opens new therapeutic perspectives.Les tumeurs cérébrales, et en particulier les gliomes diffus cérébraux, sont hautement épileptogènes. Des travaux épidémiologiques et expérimentaux indiquent que la croissance tumorale et l’épileptogénicité sont associés, parfois de manière contradictoire : les tumeurs, dans une gamme donnée de croissance, sont plus épileptogènes ; la survenue d’une épilepsie est associée à une amélioration du pronostic oncologique ; l’augmentation de l’activité neuronale favorise la croissance tumorale ; des mécanismes communs, impliquant principalement la signalisation excitatrice glutamatergique et la signalisation inhibitrice GABAergique contribuent aux processus épileptiques et oncologiques. Ce travail vise à mieux cibler deux acteurs clés de l’émergence des crises : la dynamique de concentrationdu K+ extracellulaire et du Cl- neuronal, sous-tendant respectivement l’excitabilité locale et la polarité inhibitrice versus excitatrice de la signalisation GABAergique. Ces travaux ont été menés ex vivo au sein du tissu cortical humain épileptique péritumoral. Ils se sont focalisés sur les co-transporteurs Cl-/K+ KCC2 et NKCC1 contrôlant les concentrations de Cl- et de K+, dont l’expression est altérée dans le tissu épileptique, conduisant à des effets excitateurs du GABA. J’ai testé, dans les conditions dynamiques d’initiation des crises les effets de la modulation de KCC2 et NKCC1. Les résultats indiquent qu’une interaction complexe et dynamique entre concentration extracellulaire en K+ et intracellulaire en Cl- est un phénomène clé du déclenchement des crises, majoré par les remaniements du tissu épileptique, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques