Bases génétiques des troubles du contrôle des impulsions dans la maladie de Parkinson

In Parkinson’s disease (PD), the therapeutic strategy is based on dopamine replacement therapy. Although available since the 1960s’, it is only relatively recently that behavioral disorders, such as impulse control disorders (ICDs), associated with these drugs have been described. Interestingly, ICDs appear electively under dopamine agonists (DA). In PD, their prevalence ranges from 10 to 40%, far more than in the general population. ICDs in PD represent a major Public Health issue because of their familial, social, economic or legal impact. If few data are available on the genetic risks for DA associated ICDs, heritability of the trait is known to be higher than 50% in both the general population and PD patients: clinical risk factors do not explain the high variability of the occurrence of ICDs in PD, and genetic factors may explain a substantial part of it.The main objective of this thesis was to elucidate the genetic basis of ICDs in PD patients.We aggregated phenotypic and genetic data from different pre-existing cohort of PD patients, to test for association between genetic variants, genes or pathways and ICDs using specific approaches to correct statistical associations and dissect potential pharmacogenetic effects. All datasets were carefully standardized and quality controlled using the same processes.We identified several interesting genes and pathways that may bring important insights on the genetic determinants and mechanisms of ICDs in PD patients. This may help prevent the occurrence of such disorders not only by predicting the risk of developing ICDs, but also by identifying potential new therapeutic targets.Dans la maladie de Parkinson (MP), la stratégie thérapeutique est basée sur l’administration de substituts dopaminergiques. Bien que disponibles depuis les années 1960, des troubles du contrôle des impulsions (TCI), aux conséquences délétères pour le patient et son entourage, associés à ces substituts ont été décrits récemment. De façon intéressante, les TCI apparaissent préférentiellement sous agonistes dopaminergiques (AD). Dans la MP, leur prévalence varie de 10 à 40 %, bien plus que dans la population générale. Si peu de données sont disponibles sur les risques génétiques des TCI, on sait que l’héritabilité du trait est supérieure à 50% tant dans la population générale que dans la MP. Les facteurs de risque cliniques n’expliquent qu’en partie la variabilité phénotypique de ces troubles et des facteurs génétiques pourraient contribuer à cette héritabilité manquante.L’objectif principal de cette thèse était d’élucider la base génétique des TCI dans la MP.Nous avons agrégé des données phénotypiques et génétiques de différentes cohortes de patients parkinsoniens, afin de tester l’association entre les variantes génétiques, les gènes ou les circuits biologiques et les TCI par des approches candidates et pangénomiques. Toutes les données ont été soigneusement standardisées et contrôlées pour prévenir d’éventuels biais.Nous avons identifié plusieurs gènes et circuits biologiques intéressants qui pourraient apporter des informations importantes sur les mécanismes moléculaires des TCI dans la MP et contribuer à prévenir leur apparition, en prédisant le risque individuel de développer des TCI, mais aussi en identifiant de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles