Broca's area connectivity in aphasic and healthy individuals: a magnetic resonance imaging study

Broca’s area, an area located in the third frontal convolution of the inferior frontal gyrus, composed of pars triangularis (Brodmann's area 45) and pars opercularis (Brodmann's area 44), plays a significant role in language production. The study of Broca’s area connectivity may add to the understanding of the contribution of both the connections as well as the connected cortical areas, including those in the right hemisphere, to language functions. The present thesis investigated three issues: two of them concern the participation of right hemisphere structures in the language network a. through the documentation of the connections between the left and right language circuitry, and particularly, via Broca’s area and b. through the documentation of the structural changes that occur within the right network, after a lesion in the left language system. The third issue focuses on further clinical documentation of the different functions of the dual route for language and the separate contribution of Broca’s area sections to the two routes. Thus, aim of the current thesis was: a) the investigation of the interhemispheric connections of Broca’s area to its’ right homologue, b) the investigation of the connections between the right Broca’s area homologue and other areas of the right hemisphere, c) the clinical documentation of the participation of Broca’s area to different language functions, via its’ ventral and dorsal connections which constitute the double route for language, through the study of rare clinical cases. Methods: 25 aphasic individuals with a single left cerebrovascular accident and 24 healthy participants, matched for age, gender and education were included in the study. All participants underwent magnetic resonance imaging, with high resolution sequence acquisition, in order to investigate grey (HR_3DT1w) and white matter (30dir-DTI). With the use of previously described, but also original protocols of diffusion tensor tractography, seven white matter tracts of both the left and right hemisphere, as well as the callosal fibers that connect Broca΄s area with its’ right homologue were reconstructed. Moreover, aphasic individuals were examined for language and other cognitive functions. In this context, a rare case of a patient with a lesion which selectively affected the ventral pathway was examined in comparison with two patients, who had a lesion that selectively affected the dorsal pathway. Results: 1. In 9/10 healthy participants, no callosal fibers connecting the left and right inferior frontal gyri were reconstructed with the use of a widely known and used algorithm (Philips FiberTrak). On the contrary, callosal fiber reconstruction was achieved in all 10 participants with the use of a robust deterministic algorithm (Brainance MD). To our knowledge this is the first in vivo documentation of the connection between Broca’s area and its’ right homologue. 2. Significant structural differences were found in all tracts of the intact right hemisphere of chronic aphasic individuals, which presented with significantly increased axonal diffusivity (AD). Moreover, statistically significant correlations were observed between radial diffusivity (RD) of the right hemisphere tracts and language performance of the aphasics. In one aphasic subgroup, in which a large left hemisphere lesion affected all the tracts of the double route for language, only the right ventral temporo-frontal extreme capsule fasciculus showed significant correlations to language performance. 3. In a patient with a selective left ventral route lesion, which affected the temporo-frontal extreme capsule fasciculus, regions of the anterior temporal gyrus and BA45 of Broca’s area – sparing BA44 – decreased performance was observed only in tests that included selective and strategic retrieval of lexicosemantic information, such as the Peabody picture vocabulary test- Revised (PPVT-R), while speech, repetition, and comprehension were intact. This came in sharp contrast with the performance of the two patients with selective lesion of the dorsal route, who presented with phonemic and semantic errors during speech and comprehension, repetition and naming deficits, but normal performance in the PPVT-R test. In conclusion: the present thesis aimed to contribute to the documentation of the network approach of the brain function regarding speech and other language functions, in order to provide further information that contributes to the distancing of this hypothesis from the influence of phrenology. In this context, a specific symptom-lesion matching is no longer sought, but rather, a sum of symptoms expressing the alterations that the entire network and its’ structures may undergo. The proposal suggesting that, after a focal lesion, changes in the function of the entire network as well as the participating structures occur, does not exclude the fact that each of the structures and fasciculi that comprises it have specific roles and participate in specific functions. Therefore, we sought for evidence regarding the modification of the function of structures irrelevant to the focal lesion, and also regarding the specific function of parts of the network, in an attempt to move away from a rigid conception of the function of the brain structures. In our first study, restrictions of DTI methodology in the reconstruction of fibers passing through voxels where massive tracts of different directions meet, are outlined. In the future, new white matter reconstruction methodologies will possibly be able to shed light to the separate contribution of specific callosal fibers to language functions and the recovery after an acquired left hemispheric lesion. In the second study, right white matter tracts (corresponding to the left double route for language) were found to play a role in language processing, in a functional analogy with the tracts of the left hemisphere, after a left hemisphere lesion. More particularly, the significance of the temporo-frontal extreme capsule fasciculus in language functions, such as verbal fluency and reading, is highlighted, when the left hemisphere lesion is large enough to affect the sum of the fasciculi that are important for language. Finally, in our third study, through the examination of rare cases who suffered selective lesions to either the ventral or the dorsal pathway, Broca’s area was found to participate in different ways to language functions: area BA44, via its’ connections to posterior temporal and parietal regions (dorsal route), participates in phonemic and semantic processing, sentence comprehension and repetition, while area BA45, via its’ connections to anterior temporal regions (ventral route), is involved in strategic selective retrieval of lexicosemantic information.Η περιοχή Broca – οριζόμενη εδώ ως τα κυτταροαρχιτεκτονικά πεδία BA44 και BA45 στην κάτω μετωπιαία έλικα του αριστερού εγκεφαλικού ημισφαιρίου – διαδραματίζει κεντρικό ρόλο στη γλωσσική παραγωγή, ανεξάρτητα από τις επιμέρους, γλωσσικές και μη, λειτουργίες στις οποίες πιστεύεται ότι συμμετέχει. Η μελέτη των συνδέσεων της περιοχής Broca μπορεί να συμβάλει στην κατανόηση της ακριβούς συμβολής τους στις γλωσσικές λειτουργίες, τόσο των ίδιων των συνδέσεων όσο και των συνδεόμενων δομών, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων του δεξιού εγκεφαλικού ημισφαιρίου. Η διατριβή αυτή διερεύνησε έτσι τρία ζητήματα: τα δύο αφορούν τη συμμετοχή των δομών του δεξιού εγκεφαλικού ημισφαιρίου στο δίκτυο της γλώσσας, πρώτον μέσω της τεκμηρίωσης των συνδέσεων του αριστερού και του δεξιού κυκλώματος για τη γλώσσα – εν προκειμένω δια της περιοχής Broca – και, δεύτερον, μέσω της τεκμηρίωσης των αλλαγών που υφίσταται το δεξιό σύστημα σε περίπτωση βλάβης του αριστερού ημισφαιρίου. Το τρίτο ζήτημα αφορά την περαιτέρω κλινική τεκμηρίωση των διαφορετικών λειτουργιών των δύο οδών του διπλού κυκλώματος του αριστερού ημισφαιρίου και τη διακριτή συμβολή των διαμερισμάτων της περιοχής του Broca στις δύο οδούς. Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν επομένως: α) Η διερεύνηση των διημισφαιρικών συνδέσεων της περιοχής Broca με τη δεξιά ομόλογή της περιοχήβ) Η διερεύνηση των συνδέσεων ανάμεσα στη δεξιά ομόλογη της περιοχής Broca και άλλων περιοχών του δεξιού ημισφαιρίου.γ) Η κλινική τεκμηρίωση της ταυτόχρονης συμμετοχής της περιοχής του Broca σε διαφορετικές γλωσσικές λειτουργίες, μέσω των κοιλιακών και ραχιαίων συνδέσεων της που συνιστούν την διπλή οδό για το λόγο, μέσα από την μελέτη σπάνιων κλινικών περιπτώσεων. Μέθοδος: Στη μελέτη συνολικά συμμετείχαν 25 άτομα με αφασία και μεμονωμένο αριστερό εγκεφαλικό επεισόδιο καθώς και 24 υγιείς μάρτυρες, αντιστοιχισμένοι για την ηλικία, το φύλο και το μορφωτικό επίπεδο. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου με λήψη ακολουθιών υψηλής ανάλυσης για τη διερεύνηση της φαιάς ουσίας (HR_3DT1w) και της λευκής ουσίας (30dir-DTI). Με τη χρήση γνωστών αλλά και πρωτότυπων πρωτοκόλλων δεσμιδογραφίας τανυστή διάχυσης (diffusion tensor imaging tractography, DTI tractography), πραγματοποιήθηκε ανακατασκευή 7 δεσμίδων καθώς και της μεσολοβιακής δεσμίδας που ενώνει τους δύο κάτω μετωπιαίους φλοιούς, δηλαδή την περιοχή Broca με τη δεξιά ομόλογή της περιοχή. Επιπλέον, οι ασθενείς εξετάστηκαν για τις γλωσσικές και άλλες νοητικές λειτουργίες. Σε αυτό το πλαίσιο, μια σπάνια περίπτωση ασθενούς με επιλεκτική βλάβη της κοιλιακής οδού μελετήθηκε συγκριτικά με δύο ασθενείς με επιλεκτική βλάβη στη ραχιαία γλωσσική οδό. Αποτελέσματα: 1. Σε 9/10 συμμετέχοντες, χωρίς εγκεφαλική βλάβη, δεν ανιχνεύθηκε καμία μεσολοβιακή ίνα που να συνδέει τις δύο κάτω μετωπιαίες έλικες με τη χρήση του ευρέως διαδεδομένου αλγορίθμου της Philips (FiberTrak). Αντίθετα, σε όλους τους συμμετέχοντες επιτεύχθηκαν ανακατασκευές μεσολοβιακών ινών με τη χρήση ενός πιο εξελιγμένου αλγορίθμου (Brainance MD). Πρόκειται για μια πρώτη τεκμηρίωση επί του ζώντος ανθρώπου της σύνδεσης της περιοχής Broca με τη δεξιά ομόλογή της. 2. Στους αφασικούς ασθενείς βρέθηκαν σημαντικές δομικές διαφορές σε όλες τις άθικτες δεξιές δεσμίδες που μελετήθηκαν, συγκριτικά με τους υγιείς συμμετέχοντες, οι οποίες αφορούσαν σημαντικά αυξημένη αξονική διαχυτότητα (AD). Βρέθηκαν επιπλέον στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις ανάμεσα στις τιμές ακτινικής διαχυτότητας (RD) των δεξιών δεσμίδων και τη γλωσσική επίδοση των αφασικών ασθενών. Σε μια υποομάδα αφασικών στους οποίους μια μεγάλη αριστερή βλάβη έπληττε το σύνολο των δεσμίδων της διπλής οδού για τη γλώσσα, σημαντικές συσχετίσεις με τη γλωσσική επίδοση παρουσίασε μόνο η δεξιά κοιλιακή δεσμίδα της εξωτάτης κάψας. 3. Σε έναν ασθενή με επιλεκτική βλάβη της αριστερής κοιλιακής οδού η οποία έθιγε τη δεσμίδα της εξώτατης κάψας, περιοχές του πρόσθιου κροταφικού φλοιού και το πεδίο ΒΑ45 της περιοχής Broca – αφήνοντας άθικτο το πεδίο ΒΑ44 – παρατηρήθηκε ελλειμματική επίδοση μόνο σε δοκιμασίες επιλεκτικής και στρατηγικής ανάκλησης λεξικοσημασιακού υλικού, όπως η δοκιμασία προσληπτικού λεξιλογίου (PPVT-R) ενώ η ομιλία, η επανάληψη και η γλωσσική κατανόηση ήταν άθικτες. Η εικόνα αυτή ήταν αντιδιαμετρικά αντίθετη εκείνης δύο ασθενών με επιλεκτική βλάβη της ραχιαίας οδού, οι οποίοι έκαναν φωνημικά και σημασιακά λάθη κατά την ομιλία και εμφάνιζαν διαταραχές κατανόησης, επανάληψης και κατονομασίας, με φυσιολογική όμως επίδοση στη δοκιμασία PPVT-R. Συμπερασματικά: Φιλοδοξία της παρούσας διατριβής είναι η συμβολή στην τεκμηρίωση της δικτυακής υπόθεσης της λειτουργίας του εγκεφάλου όσον αφορά τον λόγο και τις επιμέρους γλωσσικές λειτουργίες με σκοπό την παροχή επιπλέον δεδομένων που συνεισφέρουν στην απεξάρτηση αυτής της υπόθεσης από την επίδραση της φρενολογίας. Η νευρολογική κλινική, στο πλαίσιο αυτής της υπόθεσης, δεν αναζητά πια μια ακριβή αντιστοίχιση συμπτώματος-βλάβης αλλά ένα σύνολο συμπτωμάτων που εκφράζουν τις αλλοιώσεις που υφίσταται ολόκληρο το δίκτυο και οι επιμέρους δομές του μετά από μια βλάβη σε κάποιο σημείο του. Η πρόταση της αλληλεπίδρασης εντός του δικτύου, της τροποποίησης δηλαδή της λειτουργίας ολόκληρου του συστήματος αλλά και των επιμέρους δομών που συμμετέχουν σε αυτό σε περίπτωση εστιακής βλάβης οποιουδήποτε σημείου του δεν αποκλείει εντούτοις το γεγονός ότι οι επιμέρους δομές και δεσμίδες που το αποτελούν έχουν ιδιαίτερους ρόλους και συμμετέχουν σε επιμέρους λειτουργίες. Αναζητήσαμε επομένως τεκμήρια αφενός για την τροποποίηση της λειτουργίας δομών άσχετων με την εστιακή βλάβη και αφετέρου για τη συγκεκριμένη λειτουργία τμημάτων του δικτύου-συστήματος, σε μια προσπάθεια απομάκρυνσης από μια άκαμπτη σύλληψη της λειτουργίας των δομών του εγκεφάλου. Στην πρώτη μας μελέτη αναδείχθηκαν οι περιορισμοί της μεθοδολογίας DTI στην ανακατασκευή ινών που διέρχονται μέσα από voxels όπου συναντώνται μεγάλα δεμάτια διαφορετικών κατευθύνσεων και οι δυνατότητες πιο εξελιγμένων αλγορίθμων με αποτελέσματα πιο συμβατά με την ανατομική γνώση που έχουμε από τη μελέτη πρωτευόντων. Στο μέλλον, νέες μεθοδολογίες μελέτης της λευκής ουσίας ενδεχομένως θα είναι σε θέση να διαφωτίσουν τη διακριτή συμμετοχή συγκεκριμένων μεσολοβιακών ινών στις γλωσσικές λειτουργίες και την ανάρρωση μετά από μια επίκτητη βλάβη του αριστερού ημισφαιρίου. Στη δεύτερη μελέτη φάνηκε πως οι δεξιές δεσμίδες (που αντιστοιχούν στην αριστερή διπλή οδό για τον λόγο) παίζουν ρόλο στη γλωσσική επεξεργασία και μάλιστα σε μια λειτουργική αναλογία με τις δεσμίδες του αριστερού ημισφαιρίου, όταν το τελευταίο έχει υποστεί βλάβη. Υπογραμμίζεται συγκεκριμένα η σημασία της δεσμίδας της εξώτατης κάψας, σε γλωσσικές λειτουργίες όπως η λεκτική ροή και η ανάγνωση, όταν η αριστερή βλάβη είναι τόσο μεγάλη ώστε να πλήττει το σύνολο των σημαντικών αριστερών γλωσσικών δεσμίδων. Τέλος, στην τρίτη μελέτη μας, χάρη σε σπάνιες περιπτώσεις επιλεκτικών βλαβών των επιμέρους οδών, η περιοχή Broca φάνηκε ότι συμμετέχει με διαφορετικό τρόπο στις γλωσσικές λειτουργίες: το πεδίο ΒΑ44, μέσω των συνδέσεων με οπίσθιες περιοχές (ραχιαία οδός), συμμετέχει στη φωνημική και σημασιακή επεξεργασία, την κατανόηση προτάσεων και την επανάληψη ενώ το πεδίο ΒΑ45, μέσω της σύνδεσής του με τις πρόσθιες κροταφικές περιοχές (κοιλιακή οδός) συμμετέχει στην επιλεκτική στρατηγική ανάκληση λεξικοσημασιακού υλικού