Inflammation et maladies métaboliques : analyse par imagerie du métabolisme des lipoprotéines et lipopolysaccharides au cours de l’inflammation

LPS (lipopolysaccharides) are endotoxins originating from Gram-negative bacteria. They have been extensively described for their ability to interact with and disrupt the intestinal barrier. These toxins are able to cross the gut barrier and to pass into the blood (endotoxemia), leading tolow-grade metabolic inflammation or to a severe inflammatory syndrome (SIRS). Fortunately, some circulating proteins such as PLTP (Phospholipid Transfer Protein) are able to transfer LPS to plasma lipoproteins in order to inactivate and detoxify them.The main goals of this study were to investigate the metabolic fate of LPS from the gut and peritoneal cavity but also the influence of PLTP on these toxins in a context of inflammatory and infectious diseases such as obesity, type 2 diabetes (T2D) or peritonitis. Wild-type mice (presence of active endogenous PLTP) were compared with PLTP-deficient genetically engineered mice after oral or intraperitoneal administration of LPS.After oral administration of LPS, PLTP deficiency leads to incrased translocation of LPS from the gut lumen to the circulation, where its association with plasma lipoproteins is strongly decreased together with a defect of clearance of triglyceride-rich lipoproteins (TRL) due to decreased lipoprotein lipase (LPL) activity, a key enzyme involved in triglyceride hydrolysis. After intraperitoneal administration of LPS, the absence of PLTP leads to decrease the binding of LPS to high-density lipoproteins (HDL) in situ, preventing their early inactivation and their detoxification by the hepatobiliary pathway.The absence of PLTP is associated with a strong inability to efficiently detoxify LPS originating from the gut or from peritoneal cavity leading to an increased inflammatory response and potential more severe complications (obesity, insulin resistance, systemic acute inflammatory syndrome). Thus, PLTP plays a major role in the early neutralization of LPS in abdominal cavity and it could be an interesting therapeutic target in the treatment of metabolic and infectious diseases.Les LPS (lipopolysaccharides), endotoxines provenant des bactéries à Gram négatif, sont connus pour avoir la capacité d’interagir avec la barrière intestinale et provoquer la désorganisation de cette dernière. Ces molécules sont ensuite capables de passer dans le compartiment sanguin (endotoxémie) pour provoquer une inflammation métabolique à bas bruit ou une syndrome inflammatoire aigu. Cependant, certaines protéines circulantes telles que la PLTP (Protéine de Transfert des Phospholipides) permettent de transférer les LPS aux lipoprotéines circulantes dans le sang afin de procéder à leur détoxification.Les objectifs principaux de ces travaux de recherche étaient d’étudier le devenir métabolique de LPS d’origine intestinale ou injectés dans la cavité péritonéale ainsi que l’influence de la PLTP sur ces LPS dans un contexte de maladies inflammatoires et infectieuses telles que l’obésité, le diabète de type 2 (DT2) ou encore une péritonite. Des souris type-sauvage (présence de PLTP endogène active) ont été comparées à des souris génétiquement modifiées déficientes en PLTP après administration de LPS par voie orale ou intrapéritonéale.Au niveau intestinal, la déficience en PLTP est associée à une augmentation de la translocation des LPS de la lumière intestinale vers la circulation, où leur association aux lipoprotéines plasmatique est diminuée en parallèle à un défaut de clairance des lipoprotéines riches en triglycérides (TRL) causé par une diminution de l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL), enzyme clé nécessaire à l’hydrolyse des triglycérides. Au niveau de la cavité péritonéale, l’absence de PLTP diminue la liaison des LPS aux lipoprotéines de haute densité (HDL) in situ empêchant ainsi leur inactivation précoce et in fine, leur détoxification par la voie hépatobiliaire.L’absence de PLTP induit ainsi une forte incapacité à détoxifier efficacement les LPS d’origine intestinale et péritonéale, conduisant à une augmentation de la réponse inflammatoire et à de possibles complications plus sévères (obésité, insulinorésistance, syndrome inflammatoire systémique). La PLTP possède donc un rôle majeur dans la neutralisation précoce des LPS dans la cavité abdominale, faisant d’elle une cible thérapeutique intéressante dans le traitement des maladies métaboliques et infectieuses