Identification de nouveaux gènes des familles mage et lage

L’existence d’antigènes reconnus à la surface des cellules tumorales par des lymphocytes T cytolytiques est aujourd’hui bien établie, et de nombreux antigènes tumoraux ont été définis au niveau moléculaire. Une catégorie d’antigènes particulièrement intéressante sous l’angle de l’immunothérapie anti-cancéreuse est représentée par les antigènes codés par des gènes exprimés exclusivement dans les tumeurs et dans les cellules de la lignée germinale mâle, dont la surface est dépourvue de molécules HLA. Ces antigènes forment la catégorie des antigènes de tumeurs spécifiques et partagés. Des essais cliniques d’immunisation de patients cancéreux avec des antigènes de cette catégorie sont en cours actuellement, et donnent des résultats encourageants. L’objectif de notre travail de doctorat consistait à identifier de nouveaux gènes exprimés spécifiquement dans les tumeurs et le lignée germinale mâle, afin d’augmenter le nombre d’antigènes de tumeurs spécifiques et partagés disponibles à des fins d’immunothérapie anti-cancéreuse. Grâce à une technique d’hybridation soustractive nommée « Representational Difference Analysis of cDNA », nous avons identifié et caractérisé trois nouveaux gènes de ce type : le gène LAGE-1, et les gènes MAGE-C1 et C2, qui appartiennent à la famille du gène MAGE-A1, premier gène à avoir été identifié comme codant un antigène tumoral. Sur base de la constatation que la majorité des gènes connus pour être exprimés spécifiquement dans les tumeurs et la lignée germinale appartiennent à la famille des gènes MAGE, nous avons examiné les banques de données publiques à la recherche de toute les séquences nucléoniques susceptibles de coder des protéines partageant des homologies de séquence avec les protéines MAGE connues. Nous avons identifié par cette méthode quatre autres gènes MAGE (MAGE-C3, C4, B5 et B6) qui seraient susceptibles de coder des antigènes de tumeurs spécifiques et partagés. Cependant, cette recherche nous a également mené à l’identification de multiples autres membres de la famille des gènes MAGE, qui contrairement aux gènes MAGE connus préalablement, sont exprimés dans de nombreux tissus normaux et sont conservés entre espèces éloignées. La découverte de ces gènes MAGE codant des protéines ubiquistes et conservées offre de nouvelles perspectives pour l’étude de la fonction, aujourd’hui toujours mystérieuse, des protéines de la famille MAGE. Néanmoins, l’existence de ces protéines MAGE ubiquistes ne semble pas remettre en question la spécificité tumorale des antigènes codés par les gènes MAGE-1, B et CThèse de doctorat en sciences biomédicales (génétique) -- UCL, 200