Syntese mot analoger av Clausenalansine A : et karbazol alkaloid

Alkaloider er naturstoffer som er kjent for å ha sentralstimulerende egenskaper. Karbazol-alkaloidet pyrano[3,2-a]karbazol-5-karboksaldehyd, 3,11-dihydro-8-hydroksy-3,3-dimetyl (Clausenalansine A) er et naturstoff som har blitt isolert fra sitrusplanten Clausena Lansium. Clausenalansine A har vist nevrobeskyttende effekter mot nevrodegenererende lidelser, deriblant Parkinson sykdom. Følgelig er videre forskning og biologisk testing av Clausenalansine A av interesse knyttet til utvikling av nye og effektive legemidler mot nevrodegenererende lidelser. I denne oppgaven ble det arbeidet med en syntese mot analoger av Clausenalansine A. Startmaterialene 4-bromfenol og 3-aminofenol ble beskyttet med henholdsvis tert-butyldifenylsilyl og tert-butyldimetylsilyl. Produktene fra disse reaksjonene var henholdsvis (4-bromfenoksy)-tert-butyl-difenylsilan og (3-aminofenoksy)-tert-butyl-dimetylsilan, der utbyttene var henholdsvis 94% og 88%. Disse to produktene ble deretter reagert videre i en Buchwald-Hartwig aminering. Det ble dannet to produkter, N-[4-(tert-butyldifenylsilyloksy)fenyl]-[3-(tert-butyldimetylsilyloksy)anilin] og 3-((4-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)fenyl)amino)fenol. Utbyttet for førstnevnte var 17%. Et forsøk på direkte syntese av 2-((tert-butyldimetylsilyl)oksy)-6-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)-9H-karbazol ble utført. Det ble tilsynelatende ikke dannet noe produkt. Buchwald-Hartwig aminering ble også utført mellom (4-bromfenoksy)-tert-butyl-difenylsilan og 3-metoksyanilin og ga produktet N-[4-(tert-butyldifenylsilyloksy)fenyl]-3-metoksyanilin. Utbyttet av dette produktet var 94%. For dannelse av karbazol-enheten ble det utført en oksidativ krysskobling. Den første metoden tok i bruk konvensjonell oppvarming. Dette ga lave utbytter av produktet 6-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)-2-metoksy-9H-karbazol til tross for mange forsøk på optimaliseringer. Den andre metoden tok i bruk mikrobølgeassistert oppvarming. Dette resulterte i betraktelig høyere utbytter. Optimalisering av reaksjonstemperatur og reaksjonstid ga 79% som høyeste utbytte ved bruk av eddiksyre som løsemiddel, ved 140°C i 1 time. Kløving av metyleter ga produktet 6-(tert-Butyldifenylsilyloksy)-2-hydroksy-9H-karbazol med et utbytte på 85%. Utførelse av reaksjonen på større skala ga derimot halverte utbytter og en ukjent forurensning sammen med produktet. Orto-formylering ga ikke ønsket produkt 6-((tert-butyldifenylsilyl)oksy)-2-hydroksy-9H-karbazol-3-karbaldehyd. Det ser ut til at tert-butyldifenylsilyl gruppen hydrolyseres av under reaksjonen