Papel de la hepcidina y la ferroportina en la regulación hormonal de la homeostasis del hierro.

El hierro es un nutriente esencial y a la vez un elemento potencialmente tóxico. Una particularidad del hierro es que a diferencia de los demás nutrientes la capacidad del organismo para excretarlo es muy limitada y no está sujeta a ninguna regulación, por lo que el exceso del hierro no puede eliminarse. Por esta razón, la homeostasis del hierro depende exclusivamente del hierro absorbido que aumenta o disminuye dependiendo de las necesidades de este metal. Durante el siglo XX se propuso que la mucosa intestinal era capaz de detectar las necesidades de hierro y regular su absorción, sin embargo, los mecanismos celulares que sustentaban esta capacidad de la mucosa se desconocían. En este aspecto, el decubrimiento del sistema hepcidina-ferroportina, en los primeros años del siglo XXI y los avances en el conocimiento de su importancia en la regulación de la homeostasis del hierro, han sido determinantes. La hepcidina es una hormona polipeptídica de 25 aminoácidos que se sintetiza en el hígado y cuyo blanco es la ferroportina, que es un transportador cuya función es extraer al hierro fuera de la célula. Este exportador de hierro, es una proteína transmembrana que se expresa en las células de todos los tejidos que movilizan hierro. En estas células, la exportación de hierro es proporcional a la concentración de ferroportina. La ferroportina es el receptor de la hormona hepcidina y cuando esta se une al receptor, provoca su internalización y degradación intracelular con lo que se reduce su expresión en la membrana y en consecuencia la capacidad de las células de exportar hierro. Un exceso de hepcidina produce un secuestramiento de hierro en las células absortivas de la mucosa intestinal, así como en los macrófagos, reduciendo la absorción de hierro y la capacidad de los macrófagos de liberar el hierro producto de la eritrofagositosis. El resultado es una disminución del hierro sérico y de la generación de glóbulos rojos en el tejido eritropoyético. En contraste, cuando los niveles de la hormona hepcidina disminuyen, la absorción de hierro, así como sus niveles séricos y la capacidad de reciclaje de hierro aumentan. Hay dos condiciones que aumentan la producción hepática de hepcidina. La primera es un aumento sistémico del hierro y la segunda es la inflamación secundaria a la infección o trauma. Esto se debe a que una elevación del hierro sérico y en las células hepáticas, activa la vía de señalización BMP-SMAD, que en el núcleo estimula la transcripción del gen de la hepcidina (HAMP), mientras que la inflamación produce citoquinas inflamatorias que en el hígado activan tanto la vía BMP-SMAD, así como la vía de señalización JAK-STAT que tienen el mismo efecto sobre HAMP. Por lo tanto, en ambos casos los hepatocitos producen más hepcidina, con el consecuente efecto negativo sobre la expresión de la ferroportina, disminuyendo la absorción del hierro dietario, así como la liberación del hierro celular. Esto previene una sobrecarga de hierro o reduce la disponibilidad del hierro a microorganismos invasores. En contraste, la anoxia, en conjunto con la eritropoyetina y factores producidos por el propio tejido eritropoyético, en condiciones en que aumenta la producción de glóbulos rojos, inhiben la transcripción de HAMP y la producción de hepcidina, con lo que la ferroportina exporta libremente el hierro celular. Sin embargo, cuando la estimulación de la transcripción del gen HAMP (alto hierro o productos de la inflación) o su inhibición (anoxia, factores eritropoyeticos) cesa, la producción de hepcidina vuelve a su condición basal permitiendo mantener una apropiada homeostasis del hierro. No obstante, si la producción de hepcidina permanece anormalmente elevada o disminuida se producen alteraciones en el metabolismo del hierro como son anemias refractarias y acumulaciones patológicas de hierro, respectivamente. En esta revisión se describen los aspectos más importantes de la relación de la hormona hepcidina-ferroportina en la homeostasis del hierro, enfatizando los aspectos moleculares que intervienen en su síntesis y producción hepática de la hepcidina. Así como las patologías relacionadas con la sobreproducción o deficiencias en la generación de esta hormona.AbstractIron is both an essential nutrient and a potential toxicant and it is unique among the nutrients because its excretion is minimal, not regulated and incapable of removing excessive iron. Therefore, iron homeostasis depends exclusively on absorption. During the 20th century the capacity of the organism to increase or decrease iron absorption according to needs was associated with the ability of the intestinal mucosa of sensing systemic iron and regulating absorption. However the cell mechanism behind this mechanism was unresolved. The system hepcidin-ferroportin discovered at the beginning of the 21th century has contributed in explaining this mechanism. Hepcidine is a 25 aminoacids polypeptide hormone synthesized in liver cells whose target is the ferroportin receptor. Ferroportin is a transmembrane protein, which is the only iron exporting transporter in iron mobilizing cells. In these cells the iron extruded is proportional to the expression of ferroportin on their surface membrane. When hepatocyte produced serum hepcidine, reaches its target, the hepcidine-ferroportin complex is interiorized and degraded in the cell lysosomal system, reducing ferroportin and the cell capacity of exporting iron. As a result, iron absorption as well as iron recycling and serum iron are reduced. In contrast, when the level of the hepcidine hormone decreases, iron absorption, recycling and serum iron increase. Two conditions stimulate hepatic hepcide synthesis and secretion. The first is an elevation of systemic iron and the second is inflammation. High iron is sensed in hepatocytes and it stimulates the BMP6-SMAD cell signaling system, which in the nucleus activates the transcription of the hepcidine gene (HAMP). Inflammated tissues produce inflammatory cytokine production which in liver, stimulate HAMP transcription by activating both BMP6-SMAD and the JAK-STAT signaling systems. This, in both cases result in higher hepcidine which acting on ferroportine, causes lower iron absorption as well as cell sequestration, preventing iron overload or iron availability to invading microorganisms respectively. In contrast, anoxia and stimulated erythropoiesis, down regulate liver hepcidine production by a negative effect of erithropoietin as well as other erythron produced signaling products, on the HAMP gene. When HAMP regulatory factors (high iron, inflammatory products, erythropoietin) dissipate, liver hepcidine production comes back to normal, allowing for proper iron homeostasis. However, if liver hepcidine production remains elevated or abnormally low, alterations in iron metabolism such as refractory anemias or iron overload are produced, respectively. This revision emphasizes the molecular events involved in hepcidin synthesis and the main health problems associated with hyper and hypo hepcidinemia