Der Einfluss von Glukokortikoiden auf die tracheale Chloridsekretion

Ionenbewegungen über das Atemwegsepithel bilden die Grundlage einer definierten Zusammensetzung intraluminaler pulmonaler Flüssigkeit. Ein perinataler Anstieg maternaler und damit einhergehend fetaler Glukokortikoid (GC)-Serumlevel ist vergesellschaftet mit einer Veränderung im epithelialen Ionentransport der Lunge. So erfährt das respiratorische Epithel in einer perinatalen Anpassungsreaktion eine Transition fetaler Fruchtwasserproduktion hin zu überwiegend flüssigkeitsabsorbierenden Vorgängen. In den distalen Abschnitten spiegelt sich dies in einer Aktivierung flüssigkeitsabsorptiv wirkender epithelialer Natriumkanäle (ENaC) wider. Vor Beginn der Transition überwiegt ein sekretorisch aktiver, apikaler Chloridkanal, der cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR). Als Gegenspieler zum ENaC gewährleistet der CFTR einen transepithelialen Flüssigkeitsstrom in das Lumen des respiratorischen Systems. Diese Prozesse ermöglichen den pulmonalen Gastaustausch sowie die Bereitstellung eines periziliären Flüssigkeitsfilms, welcher die postnatale mukoziliäre Clearance (MCC) gewährleistet. Während bereits gezeigt werden konnte, dass GC den ENaC vor allem in distalen Atemwegsepithelien in Expression und Aktivität steigern (Thome et al. 2003; Venkatesh und Katzberg 1997), gibt es bisher nur wenige Daten zum Einfluss von GC auf den CFTR. Zusammenfassend kann durch die vorliegende Arbeit gezeigt werden, dass es durch GC zu einer Zunahme des CFTR-abhängigen Ionentransportes kommt und dass dieser aktivitätssteigernde Einfluss von der PI3K sowie der AKT abhängig ist, während die SGK1 nicht wesentlich in diesen Wirkmechanismus involviert zu sein scheint. Es ließ sich nachweisen, dass es durch GC zu einer gesteigerten Phosphorylierung von AKT, SGK1 sowie NEDD4L kommt, woraus eine Aktivitätssteigerung der AKT und der SGK1 sowie ein Rückgang in der NEDD4L-Aktivität resultieren. Eine AKT-Inhibition verhindert die zunehmende NEDD4L Phosphorylierung, während eine Inhibition der SGK1 keinen Einfluss auf den NEDD4L-Phosphorylierungsstatus zeigt. Des Weiteren ergibt sich ein stimulierender Einfluss von GC auf die CFTR-Aktivität innerhalb von 30 Minuten. Im Gegensatz zum Ionentransport zeigten GC keinen Einfluss auf den Epithelwiderstand und damit die Barrierefunktion der Zellkultur.:1. Abkürzungsverzeichnis S. 3 2. Abbildungsverzeichnis S. 5 3. Bibliographische Beschreibung S. 6 4. Einleitung S. 7 4.1. Der CFTR und seine Rolle im epithelialen Chloridtransport S. 7 4.2.Die Struktur und Regulation des CFTR S. 8 4.3.Die (Patho-)Physiologie des CFTR S. 10 4.4.Alternative Chloridkanäle S. 11 4.5.Methodik – Etablierung der Methode S. 12 5. Originalpublikation 5.1. “Glucocorticoids Distinctively Modulate the CFTR Channel with Possible Implications in Lung Development and Transition into Extrauterine Life” S. 14 5.2. “Signaling Cascade involved in Rapid Stimulation of Cystic Fibrosis Conductance Regulator (CFTR) by Dexamethasone” S. 36 6. Zusammenfassung der Ergebnisse S. 52 6.1 Hintergrund und Ziel S. 52 6.2 Ergebnisse S. 53 7. Diskussion der Ergebnisse S. 54 8. Literaturverzeichnis S. 57 9. Anmerkungen zur Originalpublikation – Darstellung des eigenen Beitrags S. 64 10. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit S. 65 11. Curriculum vitae S. 66 12. Danksagung S. 6