Conséquences Moléculaires de l'Exposition du Tissu Adipeux Humain à des Xénobiotiques Environnementaux

Adipose tissue is a major regulator of energetic homeostasis in organisms. This tissue is filled with lipids, representing a major storage organ for many lipophilic environmental contaminants. The consequences of this accumulation, and more generally of the exposure of human adipose tissue to such pollutants have been poorly investigated. However, by modulating the physiological functions or the development of this tissue, environmental chemicals could play a role in the development of diseases like obesity or diabetes. The aim of this thesis was to improve our knowledge on the consequences of the exposure of human adipose tissue to environmental xenobiotics. First, we investigated the in situ metabolic capacities toward xenobiotics in human adipose tissue, by characterizing the expression of the 23 isoformes of cytochromes P450 involved in xenobiotic metabolism. Our results showed that only CYP1B1 and CYP2U1 were expressed in this tissue, and that the AhR induction pathway was functional, whereas CAR and PXR induction pathways were not. Then, we used an untargeted, "top-down", transcriptomic and 1H-NMR based approach, to characterize the perturbations induced by the treatment of primary cultures of in vitro differentiated human preadipocytes with 2 pollutants: 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) and mono-2-ethyl hexyl-phthalate (MEHP). Data integration allowed the generation of many hypothesis regarding the mechanisms of toxicity induced by both compounds. MEHP in particular seemed to possess a pro-differentiating effect on human preadipocytes and to induce neoglycerogenesis in human adipocytes, two mechanisms through which this compound could have an obesogenic effect in human.Le tissu adipeux est un organe important pour la régulation de l'homéostasie énergétique de l'organisme. Constitué majoritairement de lipides, ce tissu représente de plus un lieu de stockage pour de nombreux composés environnementaux lipophiles. Les conséquences de cette accumulation, et plus généralement de l'exposition du tissu adipeux à des polluants environnementaux ont été encore peu étudiées. Pourtant, en modulant les fonctions physiologiques ou le développement de ce tissu, ces polluants pourraient jouer un rôle dans le développement de pathologies telles que l'obésité ou le diabète. Le but de cette thèse était d'améliorer notre compréhension des conséquences de l'exposition du tissu adipeux humain à des xénobiotiques environnementaux. Dans un premier temps, nous avons regardé les capacités de métabolisation des xénobiotiques in situ dans le tissu adipeux humain en caractérisant l'expression des 23 isoformes de cytochromes P450 impliquées dans le métabolisme des xénobiotiques. Nous avons montré que seuls les CYP1B1 et CYP2U1 étaient exprimés dans le tissu adipeux humain et que la voie d'induction AhR était fonctionnelle, alors que les voies d'induction CAR et PXR ne semblaient pas l'être. Dans un deuxième temps, nous avons effectué une étude non ciblée par transcriptomique et métabonomique par 1H-RMN des perturbations induites par le traitement de cultures primaires de préadipocytes humains différenciés in vitro avec 2 polluants en particulier : la 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxine (TCDD) et le mono-2-ethyl hexyl-phthalate (MEHP). L'intégration de ces données a permis la génération d'un nombre important d'hypothèses quant aux mécanismes de toxicité induits par ces composés. Le MEHP en particulier semble posséder un effet pro-différenciateur sur les préadipocytes humains et induire la glycéronéogenèse dans les adipocyte matures, deux mécanismes par lesquels ce polluant pourrait avoir un effet pro-obésifiant chez l'Homme