Multipie Stimuli-Responsive Nanomaterials Comprised from Amphiphilic Block Copolymers

神奈川大学博士（工学）Thesis or Dissertationこの20年で高分子化学は従来の構造制御がされていなかった汎用性高分子材料のイメージを根底から覆し、精密重合の開発を皮切りにナノメートルレベルで制御された素材を生み出すようになった。このナノテクノロジーの波に乗ると、時代の潮流は先端的な電子材料、光学材料、生体材料、ソフトマテリアルヘと舵を取り、多くの新しい可能性が日進月歩で発見されている。生体材料またはソフトマテリアルヘの展開において両親媒性高分子は欠かせない一つの分子素材である。シンプルに言うと、両親媒性高分子は界面活性剤として働く機能性高分子でもある。一般に、界面活性剤は極性が高く水に溶解する親水性部と容解しない疎水部で構戎されている。両親媒性高分子は臨界ミセル濃度を超えると疎水的な会合力によって互いに配列し自己組織化する。自己組織化は非共有結合性相互作用（ファンデルワールスカ、疎水性、π-π、静電的相互作用、水素結合）が駆動力となり球状、シリンダー状、ベシクル（中空）状などの様々な形状の凝集体を形成する。ナノスケールで構造を制御できる両親媒性高分子は新たな機能性材料の開発のために長らく探求されてきた。多くの研究では直鎖状高分子が選択されているが、複雑な構造組成やトポロジーを検討することによる性質の変化は夫知の領域が多い。 また組成によらず自己組織化の”ON”、”OFF” を制御する手段として刺激応答性高分子が注目されている。特に環境刺激により親水性から疎水性（あるいはその逆）へと変化する高分子は潜在的に両親媒性高分子だと言える。刺激応答性高分子は物理的（熱、光、磁場）あるいは化学的(pH、酸化遠元、イオン強度）な環境刺激により化学的性質が変化する。合成された高分子は基板、ナノ粒子表面あるいは組織体そのものとして薬物送達、低濃度分析に用いられるセンサー、触媒としての用途に利用されている。特にサンプルヘ他分子添加が必要ない熱刺激は好まれる傾向にある。もっとも一般的な熱応答性高分子であるPoly(N-isopropylacrylamide)(PNIPAM)は低温で水に溶解するが30°C付近で脱水和して疎水性へと変化する性質をもつ。この熱挙動は下限臨界溶液温度(Lower critical solution temperature; LCST)と呼ばれ、加熱することで溶媒への溶解度が増す上限臨界溶液温度(Upper critical solution temperature; UCST)と対をなす性質である。特に20°cから40°Cの範囲で熱応答する高分子は薬物送達や組織工学材料など生物学的用途への展開が期待されている。PNIPAMの場合、重合度あるいは直鎖状、環状、くし型と高分子構造を変えることでLCSTが変化する。PNIPAMの応用において他の高分子と組み合わせた多元高分子における物性についてはいまだ謎に満ちている。またくし構造など複雑な構造を導入した場合、それぞれの高分子が互いにどのような相互作用を起こすのかは解明されていない。刺激応答性高分子の機能を拡張するための手段としては多元的な構迭設計が有効である。 直鎖状Polyethyleneimine(LPEI) は第2級アミンを持つカチオン性高分子である。PEIは2-oxazolineのカチオン開環重合によって得られるPoly(2-oxazoline)(POZ)を酸あるいは塩基加水分解することによって得られ、室温下の水中で結晶性を示しファイバー状の結晶を形成する。この結晶体は分散液を60°C以上に加熱すると溶解するためPEIはUCST型熱応答性高分子のひとつである。JinらはPEI結晶構造が濃度によりバンドル状、フィルム状と変化し、これらがシリカ複合化のための塩基性触媒となることを報告している。また高密度のアミンが示すpH応答や高い金属吸着能を利用して遺伝子送達やナノデバイスに向けた応用が盛んに研究されている。さらに反応性に富むアミンを構造中に有するPEIはエポキシやアクリルアミド、酸性物質と効率的に反応するので、多様な後修飾が可能となる。しかしこれらの多くはハイパーブランチ型PEIを用いており、精密重合が可能なLPEIの応用は少ない。当研究至ではPoly(2-methyl-2-oxazoline)(PMOZ) を加水分解して得られるLPEIのポリアミン構造に起因する結晶性や反応基質としての機能に注目し、PEI骨格を持つ様々な多次元高分子を報告してきた。 本論文ではPNIPAMを有する多元高分子設計を中心に、構造組成とトポロジーに起因する両親媒性高分子の基礎物性、自己組織化、環境応答性について詳細に検討し、種々のマルチ刺激応答性共重合体に関する新しい体系確立を試みた。基本骨格となるのはPoly(4-vinylbenzyl chloride)(PVBC)とPNIPAMからなるジブロック共重合体である。このジブロック共重合体にくし構造PMOZやPEIを有する歯プラシ型ポリマーの合成や発光性側鎖導入反応を行い、新規の多元高分子が生みだすマルチな刺激応答性材料を探求した。 はじめにPNIPAM主鎖とくし構造のPoly(2-methyl-2-oxazoline)(PMOZ)あるいはPolyethyleneimine (PEI)を組み合わせた二重親水性かつ熱応答性の歯ブラシ型共重合体を合成した。PNIPAMとPMOZの組み合わせでは水中でLCST以上に加熱するとミセルを形成するが、室温下でもくし構造PMOZブロックとPNIPAMの間で生じる競争的水素結合により特異的なミセル形成能を示す現象を明らかにした。またPEIと組み合わせることで共重合体は二重熱応答性とpH応答性を獲得し、刺激応答によりファイバー状あるいは球状に自己組織化する。 さらにPEI系歯ブラシ型共重合体の熱応答によって形成するミセルをもとに、架橋反応を介して構造固定されたナノカプセルを合成した。ナノカプセルは親水性架橋剤N,N'-Methylenebis(acrylamide) (MA)あるいは疎水性架橋剤Resorcinol Diglycidyl Ether (RCGE)を用いて構造固定され、いずれも内層に残るPNIPAMが広い温度範囲で傾斜的に熱応答する挙動が見られた。またこれらは有機色素Nile Red（NR)の閉じ込め効果を発揮し、カプセル内でナノ結晶を形成したことから分子担体としてのポテンシャルを秘めている。 最後に共役系を必要としない新たな非共役系発光材料としてテオフィリン側鎖を含ジブロック共重合体を合成した。PVBC-b-PNIPAMマクロ開始剤の側鎖にテオフィリン(T)とイミダゾール(I)の比率を変えて導入すると顕著な青色発光が見られた。テオフィリンとイミダゾールが分子内で電荷移動錯体を形成し発光特性を見せることを明らかにした。またこれらは金属イオンセンサーとして、特にパラジウムイオンを選択的に検出することを明らかにした。 本研究では熱応答性PNIPAMを有する多元両親媒性高分子を合戌し、マルチ刺檄応答性材料への新たな分子設計アプローチと知見を提案した。合成された新規のナノ構造材料はいずれも薬物送達、金属センサーや触媒への応用が期待できる。Amphiphilic macromolecules have great potential for accessing functional nanomaterials, because their hydrophilic and hydrophobic components prefer self-organization in aqueous media affording to nanostructured entities such as spherical micelles, rod, warms, vesicles and more higher-level hierarchical structure. Amphiphilic macromolecules used in stimuli-responsive nanomaterials are also called smart polymers which can response to heat, pH, light, solvents. Such smart polymers can be applied in the fields of nanosensors, bioimaging, catalysts etc. Among them, the temperature-responsive copolymers with the lower critical solution temperature (LCST) and the upper critical solution temperature (UCST) were studied most widely. As well-known, poly(N-isopropylacrylamide) (PNIPAM) is often used as the LCST type polymer which shows a sharp coil-globule phase transition near temperature at 32℃ Design of copolymers possessing PNIPAM block or segment in different structural dimensions is very attractive and desirable process to approach thermo-responsive materials with accompanying the other responsibilities. In this work, we were targeting three multiple stimuli-responsive materials comprised from PNIPAM component. First, we found that the comb-coil block copolymers with poly(methyl oxazoline) (PMOZ) comb and PNIPAM coil show well thermo-responsive behavior in the aqueous solution to form stable nanomicelles when heated. Unexpectedly, we also found that the copolymers with PMOZ comb and PNIPAM coil endowed PNIPAM coil with hydrophobicity and thus the copolymers play as like as amphiphilic copolymers to form micelles when the polymer concentrations increased to CMC value. This is an interesting knowledge because PNIPAM can become hydrophobic not only under heating but also via intramolecular interactions with hydrophilic PMOZ. Second, we synthesized a comb-coil block copolymer with PNIPAM coil and polyethyleneimine (PEI) brushes. Self-organization of the copolymer into micelle by heating and subsequent cross-linking of the part of PEI corona resulted in a unique nanocapsule (i-CLM) with hydrophilic cross-linked PEI outer shell and thermo-responsive PNIPAM inner brush. The nanocapsule appeared as vesicle-like hollow at room temperature but did into micelle-like spheres when heated. And the feature is cycled reversibly with gradual fashion under wide-range of temperature responding. The hollow of the nanocapsule is a good nano pocket to promote the growth of nano crystals of Nile red as hydrophobic fluorophore. Finally, we found a new photoluminescent amphiphilic block copolymer comprising theophylline (T) and imidazole (I) residues in the suitable ratio in the side chains on usual polystyrenic block (PVBT/I). We synthesized block copolymer consisted of hydrophobic PVBT/I and hydrophilic PNIPAM and investigated its self-assembly into micelles and the micellar features such as thermo-responsibility, fluorescence-emission, pH, metal ion-depended photoluminescence in detail. Especially, the micelle showed intrinsic blue emission which was emitted from charge transfer association between T/I residues in the intra-chains. Very interestingly, among many metal cations, only Pd2+, which can chelate strongly with theophylline, quenched relentlessly the photoluminescence from micelles. Our finding from the multiple stimuli-responsive nanomaterials comprised from amphiphilic block copolymer is a new insight into propose new macromolecular design for spherical micelles and capsules for functional nanomaterials by thermo-responsive PNIPAM and stimuli-responsive segments.doctoral thesi