Role of the transcription factor ChREBP in liver carcinogenesis

La prévalence du développement du carcinome hépatocellulaire (CHC) est en constante augmentation dans les sociétés occidentales. Ainsi, au fil de cette décennie, cette forme de cancer du foie est devenue la quatrième cause de mortalité par cancer dans le monde, en raison notamment d’un diagnostic tardif et d’une résistance aux traitements classique de chimiothérapie. Chez l'homme, l’initiation et le développement d'un CHC est particulièrement corrélée à l'augmentation du nombre de patients atteints du syndrome métabolique (obésité, diabète, stéatose hépatique). Dans ce contexte, il est désormais bien décrit que les tumeurs présentent une reprogrammation de leur activité métabolique qui favorise la progression du cancer. En raison de son rôle central dans le contrôle du métabolisme des glucides et des lipides dans le foie, nous avons émis l'hypothèse que le facteur de transcription sensible au glucose ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein), jouant un rôle clé dans la régulation du métabolisme des lipides dans le foie, pourrait jouer un rôle clé dans les étapes d’initiation et de développement du CHC. Pour répondre à cette question, ChREBP a été surexprimé de manière stable dans le foie de souris C57BL6/J en utilisant la technique non virale de transfert de gêne par transposition appelée «Sleeping beauty». Nos résultats montrent pour la première fois qu'une augmentation de l'activité transactivatrice de ChREBP dans l'hépatocyte est suffisante à elle seule pour initier le développement d'un CHC de mauvais pronostic chez la souris. D'un point de vue moléculaire, ChREBP exerce ses effets proprolifératifs et pro-oncogéniques sur l’hépatocyte en stimulant l'activité de la voie de signalisation PI3K/AKT, dans un mécanisme dépendant de la régulation transcriptionnelle de la sous unité régulatrice p85α de la PI3K. De plus, l’augmentation de l’activité de ChREBP favorise la réorientation du métabolisme du glucose et de la glutamine vers des voies anaboliques de synthèse de novo de lipide et de nucléotide nécessaires au soutien de la prolifération des cellules tumorales. Dans ce contexte, nous démontrons pour la première fois que l'activité de ChREBP est systématiquement augmentée dans 10 cohortes indépendantes de CHC chez l’homme. Finalement, d'un point de vue thérapeutique, nos travaux ont caractérisé un nouvel inhibiteur pharmacologique de ChREBP permettant de diminuer la prolifération cellulaire, le développement tumoral et de manière plus importante de sensibiliser les cellules cancéreuses hépatiques au sorafenib qui représente de nos le traitement de référence utilisé chez l’homme dans le cadre de la lutte contre le CHC. En conclusion, nos travaux ont identifié un nouveau mécanisme de la carcinogenèse hépatique, impliquant le facteur de transcription ChREBP. Au vu denos résultats, ChREBP constitue une cible thérapeutique de choix pour le développement de nouvelles stratégies de traitement au CHC.The number of hepatocellular carcinoma (HCC) is constantly increasing in Western societies. As a matter of fact, liver cancer has become, in the past decade, the fourth leading cause of cancer death worldwide, due to its late diagnosis and resistance to classical chemotherapy treatments. In humans, the prevalence of HCC is particularly correlated with the burden of patients exhibiting metabolic syndrome, such as obesity, type 2 diabetes or hepatic steatosis. At the molecular level, it has been recently described that tumors cells have the capacity to reprogram their metabolic activities which are required to sustain cancer progression. In this context, due to its central role in the control of carbohydrate and lipid metabolism in the liver, we hypothesized that the glucose-regulated transcription factor ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) may play a key role in the initiation and development of HCC. To answer this question, ChREBP was stably overexpressed in the liver of C57BL6/J mice by using the non-viral transposon gene transfer technique called "Sleeping beauty». As a result, we demonstrated for the first time that an increase in ChREBP transcriptional activity in the liver is sufficient, by itself, to initiate the development of poor prognosis HCC in mice. Mechanistically, ChREBP exerts its pro-proliferative effects by stimulating the activity of the pro-oncogenic PI3K/AKT signaling pathway, in part by directly regulating the expression of the regulatory subunit p85α of the class 1A PI3K. In addition, sustained ChREBP activation reroutes both glucose and glutamine metabolic fluxes toward de novo lipid and nucleotide biosynthesis, in order to support HCC tumor growth. As a result, ChREBP expression is systematically upregulated in 10 independent and publicly available human HCC datasets. Finally, in a context of therapeutic development, we identified and characterized the first pharmacological inhibitor of ChREBP activity that proved to be efficient in inhibiting hepatocyte proliferation and liver tumor growth. More interestingly, pharmacological inhibition of ChREBP significantly sensitizes human hepatocarcinoma cells to sorafenib induced cell apoptosis. Overall, our work therefore provides a better understanding of the mechanisms by which ChREBP is involved in hepatic carcinogenesis and brings strong evidence that ChREBP could represent a valuable therapeutic target for the development of new therapeutics during liver cancer treatment