Role of potassium channels KCNK3/TASK-1 and KATP in the pathogenesis of Pulmonary Arterial Hypertension

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie cardio-pulmonaire dévastatrice due à une obstruction progressive des artères pulmonaires distales (<500 µm de diamètre) entraînant l'augmentation des résistances vasculaires pulmonaires et puis d'une insuffisance cardiaque droite. À ce jour il a été décrit une vingtaine de gènes mutés chez des patients HTAP dont 2 sont des canaux potassiques : KCNK3 et ABCC8. Il a été mis en évidence que les mutations dans le gène KCNK3 entrainaient une perte de fonction du canal. De plus notre équipe a démontré que cette perte de KCNK3 est un marqueur du développement de l'HTAP puisqu'on le retrouve dans plusieurs formes d'HTAP ainsi que dans les modèles animaux d'HTP. Durant ma thèse je me suis intéressée à mettre en évidence l'implication de la perte de fonction de KCNK3 en réalisant une analyse protéomique des CML-APs et CE-APs traitée avec un siKCNK3 comparée au siControle. Cette analyse nous a permis de mettre en évidence plusieurs voies de signalisation et fonctions biologiques dérégulées par la perte de KCNK3. D'autre part la découverte en 2018 dans des patients HTAP de mutations du gène ABCC8 codant pour la sous-unité SUR1 du canal potassique KATP Sur1/Kir6.2 nous a conduit à étudier ce canal dans la physiopathologie de l'HTAP. De par des expériences in-vitro, ex-vivo et in-vivo, nous avons mis en évidence l'intérêt thérapeutique de SUR1 dans l'HTAP. Pour finir, nous avons également voulu déterminer le rôle du KATP Sur2/Kir6.1 qui présente une grande homologie avec SUR1/Kir6.2. Notre étude sur ce canal a permis de démontrer que l'activation de ce canal dans le système vasculaire pulmonaire pouvait atténuer le développement de l'HTAP.Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a devastating cause of PH due to a progressive narrowing of the distal pulmonary arteries (