Diversity, complexity, and severity of disability in Prader-Willi syndrome : understanding the specificities to prevent additional disability. Studies carried out using the pediatric patient database of the French Reference Center

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie génétique rare du neurodéveloppement (1/20000 naissances), résultant de l'absence d'expression de certains gènes d'origine paternelle situés sur le chromosome 15 dans la région q11-q13. Les mécanismes aboutissant à l'absence d'expression des allèles paternels sont variés : délétion, disomie maternelle, déficit d'empreinte ou des translocations chromosomiques impliquant cette région du chromosome 15. Le SPW associe une obésité sévère d'apparition précoce (liée à une anomalie hypothalamique entraînant des dysfonctions endocriniennes multiples), à des troubles du comportement, des difficultés d'apprentissage, un déficit des habiletés sociales, voire des troubles psychiatriques sévères. L'histoire naturelle de la maladie est aujourd'hui bien décrite. Bien qu'à ce jour, aucune thérapeutique efficace ne soit disponible pour réduire l'ensemble du tableau clinique complexe du SPW, ces dernières années ont vu l'évolution de ces enfants très nettement améliorée par un diagnostic précoce dès la période néonatale, une prise en charge multidisciplinaire et le traitement par l'hormone de croissance (GH). Également, des politiques publiques à niveau national ont été mises en place. Le plan National Maladies Rares lancée en 2004 pour le Ministère de la Santé, structure l'organisation de l'offre de soins pour les maladies rares avec la labellisation des Centres de Référence et une identification de Centres de Compétences permettant un maillage territorial. De ce fait, le cours de la maladie se voit aujourd'hui sensiblement modifié. Dans un contexte d'évolutions profondes des conditions du diagnostic et de la prise en charge, notre projet vise à étudier l'impact des nouvelles pratiques sur l'histoire naturelle de la pathologie. D'une part, à partir des données de la base de données du Centre de Référence nous avons étudié les causes de mortalité. Nos résultats montrent que les principales causes de décès dans cette population sont d'origine respiratoire. Malgré les progrès réalisés, l'âge du décès reste précoce avec un âge médian de 30 ans. D'autre part, en complétant la base de données par des données issues de la recherche clinique, nous avons pu démontrer qu'il existe une relation entre l'hormone ghréline (anormalement élevée dans cette population) et la scoliose (problème orthopédique à forte prévalence chez les patients atteints du SPW). Ces questions font partie d'un projet plus vaste sur la mise à jour et l'exploitation de la base de données des patients du Centre de Référence du SPW. Cette base de données est une source inestimable d'informations sur les patients atteints du SPW de toute la France. Cette thèse a permis de vérifier la base de données patients et de la compléter avec des données spécifiques afin de répondre à des questions sur des sujets d'actualité qui se posent dans le SPW.Prader-Willi Syndrome (PWS) is a rare and complex neurodevelopmental disorder (birth prevalence 1/20000) resulting from the absence of paternally expressed genes located on chromosome 15 at the locus q11-q13 caused by a paternal deletion, maternal uniparental disomy (mUPD), imprinting errors, or paternal chromosomal translocation. PWS is associated with severe obesity starting in early life, linked to a hypothalamic abnormality entailing multiple endocrine and metabolic disorders. Behavioral disorders, learning disability, a deficit of social skills, and serious psychiatric and developmental troubles are also part of the wide range of symptoms and signs of PWS. The natural history of the disease is well known today. There is currently no cure or treatment that can reduce the full clinical picture of the disease. However, early diagnosis, multidisciplinary care, and growth hormone (GH) treatment have improved outcomes in recent years. Along with the substantial modifications in management strategies, public health policies were developed. In France, the National Plan for Rare Disease launched in 2004 by the French Ministry of Health, structured the care of people with rare disorders through the creation of Reference Centers. All these progresses have helped to change the course of this disease. Given these profound changes in diagnosis and care of patients with PWS, our project aims to study the impact of new practices on the natural history of the disease. On the one hand, from the data of the database of the Reference Center we studied the causes of mortality. Our results show that the main causes of death in this population are of respiratory origin. Despite the progress made, the age of death remains early with a median age of 30 years. On the other hand, by completing the database with data from clinical research, we were able to demonstrate that there is a relationship between the hormone ghrelin (abnormally high in this population) and scoliosis (an orthopedic problem with a high prevalence in patients with PWS). These concerns are part of a larger project on the updating and exploitation of the PWS French Reference Center patient database. This database is an invaluable source of information on patients with PWS from all over France. This thesis helped to verify the patient database and to extend it with specific data to answer questions on current topics in PWS