Mécanismes cellulaires de l'invasion collective des cancers et de leur réponse aux traitements

Les métastases sont responsables de la majorité des décès liés au cancer et malgré les avancées importantes de ces dernières décennies, des thérapies efficaces peinent à être identifiées pour chaque patient. A la source de ces difficultés se trouvent des processus cellulaires complexes dont le décryptage est donc d'importance capitale.La migration cellulaire joue un rôle clé dans la dissémination tumorale ainsi que dans de nombreux processus physiologiques. Ce travail de thèse caractérise un nouveau mode de migration collective identifié chez des intermédiaires tumoraux de patients. Grâce à l'utilisation de micro-canaux et de microscopie, nous avons montré que ces cellules tumorales sont capables de migrer collectivement sans former d'adhésions focales avec leur substrat. Comme les cellules uniques amiboïdes (lymphocytes, amibes), leur mode de migration repose plutôt sur la contractilité des cellules et la polarisation d'un cortex supracellulaire d'actomyosine. Nous l'avons appelé « migration collective amiboïde ». Indépendante de flux rétrogrades de myosine ou de cellules, cette migration est permise par des mouvements contractiles aléatoires et est orientée par la polarisation du cortex.Cette migration collective peut être induite par un environnement non-adhérent ou par les propriétés cellulaires. En particulier, les TSIPs sont des intermédiaires tumoraux qui présentent spontanément ce mode de migration à cause de leur polarité épithéliale inversée. Cette thèse présente en outre la relation entre l'inversion de polarité et la moindre réponse aux chimiothérapies, étudiée in vitro sur des organoïdes.Metastases cause most cancer deaths and despite the great advances of the last decades, finding an efficient therapy for each patient remains a challenge. Therefore, deciphering the complex cellular processes underlying cancer biology is a current major issue.Cell invasion plays a key role in cancer dissemination as well as in crucial physiological processes. This PhD work aimed at deciphering the mechanisms underlying a new mode of collective cell migration identified in patients' tumour intermediates. Using microchannels and microscopy, we showed that collective cell migration can occur independently from the formation of focal adhesions with the substrate. Like amoeboid single cells (lymphocytes, amoebas), their mode of migration rather relies on cell contractility and the polarization of a supracellular actomyosin cortex. We called it “collective amoeboid migration”. Independent from retrograde myosin or cellular flows, it emerges from stochastic contractile stress and is oriented by cortex polarization.This collective migration mode can be induced by anti-adhesive properties of the environment or by intrinsic cellular properties. We highlight here the example of TSIPs, tumour intermediates displaying spontaneously this mode of migration because of their inverted polarity. This PhD work also presents the relationship between TSIP polarity inversion and their lower response to chemotherapies. It was investigated in vitro on organoids from patient-derived xenografts