The translational approach of the pharmacokinetics of echinocandins : Can the study of the endotoxinic porcine model replace the pharmacokinetic study of patients in septic shock ?

Le sepsis joue un rôle fondamental dans l’altération de la pharmacocinétique (PK) des anti-infectieux, responsable d’un risque de sous ou surdosage chez des patients de réanimation pouvant conduire à un échec thérapeutique. La compréhension de la variabilité PK des anti-infectieux est essentielle afin de proposer une posologie adéquate. De plus, développer un modèle animal de sepsis permettrait d’améliorer la compréhension des altérations PK des anti-infectieux induites par le choc septique.Ce projet de thèse a pour but d’évaluer la capacité du modèle porcin de sepsis à prédire la PK d’anti-infectieux chez l’humain. Pour ce faire, étudier des molécules déjà connues permettrait de confirmer dans un premier temps sa transposition à l’Homme. Les échinocandines, traitement de première intention en cas d’infection fongique, sont au centre de ce projet. Au préalable, des études complémentaires chez des patients de réanimation ont été menées afin d’approfondir nos connaissances sur leur PK dans des situations à risque, comme le recours à des thérapies d’épuration extra-rénale et dans le cadre d’une péritonite secondaire, où la diffusion péritonéale des échinocandines est déterminante pour éradiquer l’infection fongique. Enfin, la PK de la micafungine a été étudiée sur un modèle porcin septique, dont la physiologie est très proche de l’humain, afin de la comparer à celle retrouvée chez les patients septiques. Ces études ont été réalisées à l’aide de modélisation par approche de population.Ces travaux ont mis en exergue la nécessité d’augmenter la posologie des échinocandines chez les patients de réanimation sous peine d’échec thérapeutique. Les thérapies d’épuration extra-rénale, quant à elles, n’altèrent pas la PK des échinocandines. Leur diffusion au sein de la cavité péritonéale, site infectieux fréquent des espèces Candida, est modérée mais serait suffisante afin d’éradiquer l’infection fongique en prenant en compte les CLSI breakpoints. Enfin, la PK de la micafungine chez le modèle porcin septique est similaire à celle retrouvée chez l’humain en considérant une relation allométrique du poids de l’espèce appliquée au volume de distribution central de la micafungine. Ces résultats encourageants tendent à justifier la transposabilité du modèle porcin à l’humain. Si cette hypothèse s’avère exacte, le modèle porcin septique pourrait être utilisé pour l’étude de nouveaux anti-infectieux lors des phases précliniques, afin d’estimer une posologie adéquate chez des patients de réanimation.Sepsis plays a fundamental role in the alteration of the pharmacokinetics (PK) of anti-infection agents, responsible in particular for a risk of under or overdose in intensive care patients which can lead to therapeutic failure. Understanding the PK variability of anti-infectives is essential to provide an adequate initial dosing regimens. Furthermore, the development of an animal model of sepsis would improve our understanding of the PK alterations of anti-infection agents induced by septic shock.The aim of this thesis project is to evaluate the capacity of the porcine model of sepsis to predict the PK of anti-infectives in humans. Thus, the study of already known anti-infection agents would enable to confirm its transposition to humans. Echinocandins, which are the first-line treatment for fungal infections, are at the center of this project. Preliminary studies in intensive care patients were first conducted in order to improve our knowledge of their PK in particular situations, such as the use of renal replacement therapy and in the case of secondary peritonitis, where the peritoneal diffusion of echinocandins is decisive to eradicate fungal infections. Finally, the PK of micafungin was studied in a porcine septic model whose physiology is very close to that of humans, in order to compare it with that found in septic patients. These studies were performed using population-based modeling.This work has highlighted the need to increase the dosing regimens of echinocandins in intensive care patients under threat of therapeutic failure. Renal replacement therapy, on the other hand, do not alter the PK of echinocandins. Diffusion into the peritoneal cavity, a frequent infectious site of Candida species, is moderate for these echinocandins but would be sufficient to eradicate fungal infections given the CLSI breakpoints. Finally, the PK of micafungin is similar between the septic pig model and septic patients considering an allometric relationship of the body weight of these species on the central volume of distribution of micafungin. These encouraging results tend to justify the transposability of the pig model to septic patients. If this hypothesis is correct, the porcine septic model would be used to study new anti-infective agents in the preclinical phases, in order to estimate an adequate initial dosing regimens in intensive care patients