Therapeutic Compensation of Formyl Peptide Receptor 1 Deficency

Certaines chimiothérapies anticancéreuses, comme les anthracyclines, induisent une mort immunogène des cellules tumorales. Dans ce contexte, les cellules malignes mourantes libèrent des signaux de danger qui favorisent le recrutement des cellules dentritiques (DC) et l'induction d'une immunité adaptative antitumorale. Parmi ces signaux figure l'annexine A1 (ANXA1) qui est détectée par les DC via leur récepteur de peptides formylés 1 (FPR1). Un allèle perte-de-fonction de FPR1 (rs867228) est exprimé dans près d'un tiers de la population humaine. En clinique, la présence de ce variant compromet l'immunosurveillance des cancers du sein et colorectaux traités par anthracyclines ou oxaliplatine respectivement. Par conséquent, chez les hôtes porteurs du variant défectif de FPR1, des stratégies thérapeutiques compensatrices sont nécessaires pour rétablir l'immunité antitumorale. Au cours de ma thèse, nous avons montré que l'immunothérapie avec de l'acide polyinosinique:polycytidylique (pIC), un agoniste du récepteur TLR3 (pour Toll-like receptor 3), restaurait la réponse aux anthracyclines des tumeurs se développant chez les hôtes Fpr1-/- ou des cellules cancéreuses Anxa1 -/- se développant chez des souris immunocompétentes. Les souris traitées montraient des réponses immunitaires anticancéreuses innées et adaptatives améliorées ainsi qu'une mémoire immunitaire spécifique de longue durée. Par ailleurs, les carcinomes mammaires murins induits se développaient précocement chez les souris Fpr1-/- par rapport aux animaux sauvages. De la même façon, l'analyse de données cliniques a révélé un diagnostic précoce de cancers du sein, colorectaux, de l'œsophage, et de la tête et du cou, chez les patients porteurs du variant perte-de-fonction de FPR1. Dans cette dynamique, nous poursuivons l'étude du rôle de FPR1 au cours de la carcinogénèse dans des modèles murins de cancers colorectaux induits soit chimiquement soit génétiquement. Dans l'ensemble, mes travaux soulignent l'intérêt du statut de FPR1 dans le pronostic et le traitement des cancers et décrivent une alternative immunothérapeutique efficace en présence du variant de FPR1.Some anticancer chemotherapies, such as anthracyclines, induce immunogenic death of tumor cells. In this context, dying malignant cells release danger signals that promote the recruitment of dendritic cells (DC) and the induction of adaptive anti-tumor immunity. Among these signals we observe annexin A1 (ANXA1) which is detected by DCs via the formylated peptide receptor 1 (FPR1). A loss-of-function allele in FPR1 (rs867228) characterizes almost one-third of the human population. Clinically, the presence of this variant compromises the immunosurveillance of breast and colorectal cancer patients treated with anthracyclines or oxaliplatin, respectively. Therefore, in hosts harboring the defective FPR1 variant, compensatory therapeutic strategies are needed to restore antitumor immunity. During my thesis, we showed that immunotherapy with polyinosinic: polycytidylic acid (pIC), a Toll-like receptor 3 (TLR3) agonist, restored the response to anthracyclines from both tumors growing in Fpr1-/- hosts and Anxa1 -/- cancer cells growing in immunocompetent mice. Treated mice exhibited improved innate and adaptive anti-cancer immune responses as well as long-lasting specific immune memory. Furthermore, induced murine mammary carcinomas developed earlier in Fpr1-/- mice as compared to wild-type animals. Likewise, analysis of clinical data revealed an early diagnosis of breast, colorectal, esophageal, and head and neck cancers in patients carrying the loss-of-function variant of FPR1. In this dynamic, we investigated the role of FPR1 in mouse models of colorectal cancer induced either chemically or genetically. Overall, my work underscores the relevance of FPR1 in cancer prognosis and treatment and proposes an efficient immunotherapeutic alternative in the presence of the FPR1 variant