Design, synthesis, pharmacomodulation and biological evaluation of small molecules TNFα inhibitors

Le Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) constitue aujourd’hui une cible de choix pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques (MIC) et l’arrivée des anticorps monoclonaux anti-TNFα sur le marché a marqué une grande avancée dans la prise en charge de ces maladies. Néanmoins, ces biothérapies présentent certains inconvénients : résistances, augmentation des risques d’infection, administration contraignante et coût élevé. Par ailleurs, il serait important d’un point de vue médical de disposer de molécules radiomarquées permettant de préciser le diagnostic des MIC, mais aussi de suivre l’efficacité de leur traitement. En conséquence, la découverte de petites molécules théranostiques inhibitrices du TNFα , administrables par voie orale pour le traitement thérapeutique et injectables par voie intraveineuse pour le diagnostic seraient pertinentes. Durant cette thèse, nous avons conçu et synthétisé une chimiothèque en utilisant des stratégies établies de chimie médicinale pour obtenir des petites molécules théranostiques anti-TNFα . Ces molécules, issues de trois campagnes de synthèse, ont été évaluées in vitro pour leur activité anti-TNFα , permettant ainsi de dégager des relations structure-activité. Les meilleures molécules sélectionnées sur la base des résultats d’activité in vitro ont également été évaluées sur deux lignées cellulaires. En parallèle, nous nous sommes également intéressés à la solubilité thermodynamique en tampon PBS des molécules de la chimiothèque, ce qui nous a permis d’investiguer les relations structure-solubilité. In fine, la stratégie de screening mise en place, nous a permis d’identifier des molécules théranostiques, capables d’inhiber le TNFα .Tumor Necrosis Factor alpha (TNFα) is today a target of choice for the treatment of chronic inflammatory diseases (CID), and the arrival of anti-TNFα monoclonal antibodies on the market marked a great advance in the medical management of these diseases. However, these biotherapies have certain drawbacks: resistance, increased risk of infection, restrictive administration and high cost. Furthermore, it would be important from a medical point of view to have radiolabelled molecules allowing the improvement of CIDs diagnosis but also the monitoring of the efficiency of their treatment. Consequently, the discovery of small theranostic molecules which inhibit TNFα, administered orally for therapeutic treatment and injected by intravenous route for diagnosis would be relevant. During this thesis, we designed and synthesized a chemical library using established medicinal chemistry strategies to obtain anti-TNFα theranostic small molecules. These molecules, resulting from three synthesis campaigns, were evaluated in vitro for their anti-TNFα activity, thus making it possible to identify structure-activity relationships. The best molecules selected on the basis of in vitro activity results were evaluated on two cell lines. In parallel, we were also interested in the thermodynamic solubility in PBS buffer of some compounds of the chemical library, which allowed us to investigate the structure-solubility relationships. Ultimately, the design of the molecules and the screening strategy put in place enabled us to identify theranostic molecules capable of inhibiting the interaction of TNFα with its TNFRI receptor in vitro and of inhibiting the TNFα signaling pathways on two cell lines