Estrogen signaling : effects in the testis and disruption by bisphenol A and mycotoxins from the Fusarium genus

La signalisation œstrogénique étant impliquée dans la mise en place et la régulation de la spermatogenèse, les xénœstrogènes (des perturbateurs endocriniens capables d’interférer avec la signalisation œstrogénique) pourraient ainsi être associés au déclin de la fertilité masculine observé ces dernières décennies. Dans ce contexte, une précédente étude in vivo conduite chez le rat par notre équipe indique qu’une exposition en période prépubère (15 à 30 jpp) au 17β-œstradiol (E2 ; œstrogène endogène) retarde la mise en place de la spermatogenèse tandis que le bisphénol A (BPA ; xénœstrogène) promeut sa progression chez les animaux immatures. De plus, le BPA altère l’intégrité de la barrière hémato-testiculaire (BHT) chez le rat prépubère. Les travaux présentés dans ce manuscrit s’inscrivent dans la continuité de cette étude. Une exposition à ces substances en période pubère ne semble pas affecter le déroulement de la spermatogenèse chez les animaux adultes. De plus, les altérations dans la mise en place de celle-ci en période prépubère ne semblent pas altérer son déroulement chez les animaux adultes, et l’effet délétère du BPA sur l’intégrité de la BHT observé chez les animaux immatures apparait réversible. L’ensemble de ces travaux désigne ainsi la période prépubère comme une fenêtre de sensibilité accrue aux œstrogènes et aux xénœstrogènes. Le développement d’un modèle de culture organotypique d’explants testiculaires de rats de 15, 20 et 25 jpp a permis d’étudier les effets directs de l’E2, du BPA, mais aussi de la zéaralénone (ZEA ; xénœstrogène) au cours de la fenêtre de la période prépubère ciblée lors de l’étude in vivo. Ces trois molécules perturbent de paramètres liés à la stéroïdogenèse et à la spermatogenèse dans les explants testiculaires de rat immature. Cependant, cette étude ex vivo révèle l’existence de fenêtres de sensibilité distinctes à l’E2, au BPA et à la ZEA au cours de la période prépubère. La ZEA est une mycotoxine produite par les champignons du genre Fusarium, également capables de produire une autre mycotoxine, le déoxynivalénol (DON). Le DON est décrit comme un puissant inhibiteur de la synthèse protéique, mais certaines données suggèrent l’existence d’autres mécanismes d’action. Nous avons évalué l’effet du DON sur la signalisation œstrogénique grâce à une approche in vitro conduite dans des cellules de carcinome mammaire, couramment utilisées à cette fin. Cette approche in vitro a mis en évidence que le DON active la signalisation œstrogénique dans les cellules MCF-7 au travers de l’activation du récepteur ESR1 selon la voie indépendante du ligand.Estrogen signaling is involved in the establishment and regulation of spermatogenesis. Therefore, xenoestrogens (endocrine disruptors interfering with estrogen signaling) could be associated with the decline in male fertility observed over the past decades. In this context, a previous in vivo study conducted by our team showed that prepubertal exposure (15-30 dpp) to 17β-estradiol (E2; endogenous estrogen) delays spermatogenesis’ establishment whereas bisphenol A (BPA; xenoestrogen) promotes its progression in immature rats. In addition, BPA impairs the integrity of the blood-testis barrier (BTB) in prepubertal rats. The work presented here follows on from this study. Pubertal exposure to these compounds does not seem to affect spermatogenesis in adult animals. In addition, E2 and BPA effects during the prepubertal period do not seem to alter spermatogenesis in adult animals. Furthermore, the BPA-induced disruption of the BTB appears to be reversible. Taken together, these results indicate prepubertal period as a window of increased sensitivity to estrogens and xenoestrogens. The development of an organotypic culture model of testicular explants from 15, 20 and 25 dpp rats allowed us to study the direct effects of E2, BPA, and zearalenone (ZEA, xenoestrogen) during the prepubertal period targeted in the in vivo study. These compounds disturb steroidogenesis- and spermatogenesis-related endpoint in testicular explants from immature rats. However, this ex vivo study demonstrates distinct windows of sensitivity to E2, BPA and ZEA during the prepubertal period. ZEA is a mycotoxin produced by fungi of the Fusarium genus. These fungi also produce deoxynivalenol (DON), another one mycotoxin. DON is currently described as a potent inhibitor of protein synthesis, but some data suggest others action mechanisms. We assessed the effect of DON on estrogen signaling through an in vitro study conducted with breast carcinoma cell lines, commonly used for this purpose. This in vitro approach demonstrated that DON activates estrogen signaling in MCF-7 cells through ligand-independent activation of ESR1