Molecular modeling of Bcl-xL post-translational modifications and of keteniminium salts

Ces dernières années, la chimie computationnelle a joué un rôle important dans la compréhension et la compréhension des propriétés structurelles des systèmes (protéines, petites molécules, etc.) en imitant leur environnement. Cette thèse se compose de deux sujets principaux, à savoir la compréhension de l'impact de la désamidation Bcl-xL au moyen de simulations de dynamique moléculaire (MD) et l'étude du sel de céténiminium (KI) par des méthodes de mécanique quantique (QM). L'étude des modifications post-traductionnelles (PTM) gagne en importance pour comprendre leurs rôles sur la structure et les fonctions des protéines. La désamidation, l'un des PTM, est un commutateur crucial utilisé pour réguler la fonction biologique de Bcl-xL anti-apoptotique. Dans la première partie de la thèse, les changements conformationnels induits par la désamidation dans Bcl-xL ont été explorés pour mieux comprendre sa perte de fonction en effectuant des simulations MD. Les résultats de cette étude fourniront une perspective unique sur le mécanisme sous-jacent de la mort cellulaire induite par la désamidation Bcl-xL. Le sel de céténiminium, analogue azoté du cétène, est un intermédiaire largement utilisé pour la synthèse de divers échafaudages/substances en raison de son électrophilie, de sa réactivité et de sa régiosélectivité plus élevée. Dans la deuxième partie de la thèse, céténiminium a été scruté de la formation à ses réactions impliquées au moyen d'une étude DFT. Les différences de réactivité observées expérimentalement dans les réactions de cycloaddition [2 + 2] et d'électrocyclisation ont été rationalisées via une gamme de techniques d'analyse différentes. Les résultats de cette étude devraient contribuer à la compréhension des différences de formation et de réactivité du céténiminium et faciliter les applications synthétiques.In recent years, computation chemistry plays important role in order to understand and give insight on structural properties of systems (protein, small molecules etc.) by mimicking their environment. This dissertation consists of two main topics, namely understanding impact of Bcl-xL deamidation by means of molecular dynamics (MD) simulations and investigation of keteniminium salt (KI) by quantum mechanical (QM) methods. Investigation of post-translational modifications (PTMs) gains importance to understand their roles on structure and functions of proteins. Deamidation, one of the post-translational modifications is a crucial switch used for regulating the biological function of anti-apoptotic Bcl-xL. In the first part of the thesis, deamidation-induced conformational changes in Bcl-xL were explored to gain insight into its loss of function by performing molecular dynamics (MD) simulations. The outcomes of this study will provide a unique perspective on the underlying mechanism of Bcl-xL deamidation-induced cell death.Keteniminium salt, nitrogen analog of ketene is widely used intermediate for the synthesis of various scaffolds/substances due to its higher electrophilicity, reactivity and regioselectivity. In the second part of the thesis, keteniminium salt was scrutinized from formation to its involved reactions by means of DFT study. Experimentally observed reactivity differences in the [2 + 2] cycloaddition and electrocyclization reactions were rationalized via a range of different analysis techniques. The outcomes of this study are expected to contribute to the understanding of formation and reactivity differences of keteniminium salt and aid synthetic applications