Expérimentation in vitro et modélisation de la libération de médicaments à partir de supports polymères pour le développement des stents à élution de médicaments

Le système cardiovasculaire est sujet à des maladies graves telles que l'athérosclérose, principale cause de décès au cours des dernières décennies. Les techniques thérapeutiques continuent de s'améliorer aujourd'hui : angioplastie par ballonnet, stent nu, stent à élution médicamenteuse, stent biorésorbable. La thrombose de stent est l'une des complications graves de l'angioplastie. Le maintien d'une dose adéquate d'anticoagulants et d'agents antiplaquettaires pendant le traitement peut minimiser le risque de thrombose. L'optimisation des paramètres suivants peut améliorer la cinétique de libération du médicament au cours de cette thérapie : concentration initiale, solubilité et taille des particules du médicament, propriétés de la matrice polymère et méthodes d'enrobage. Dans cette thèse, nous avons développé un appareil bio-pertinent dans lequel nous pouvons considérer l'impact des choix de conception, et celui des propriétés des deux milieux mimés sur la libération du médicament. Ces deux milieux sont la circulation sanguine systolique-diastolique et la paroi artérielle. De plus, nous avons analysé et quantifié l'effet du schéma d'écoulement, du revêtement polymère et du type de médicament sur les tests de libération in vitro. Nous avons également développé des modélisations robustes permettant de caractériser le comportement cinétique des porteurs de médicaments. Ces modèles ont été validés sur des études de cas prenant en compte les effets de la charge médicamenteuse initiale et le type de flux. Ces développements permettent ainsi de définir des choix de conception pour de nouveaux systèmes d'administration de médicaments en réponse à un profil de libération souhaité.The cardiovascular system is prone to severe diseases such as atherosclerosis, most important cause of death in the recent decades. Therapeutic techniques continue to improve today: balloon angioplasty, bare stent, drug-eluting stent, bioresorbable stent. Stent thrombosis is one of the severe complications of the angioplasty. Maintaining an adequate dose of anticoagulants and antiplatelet agents during the therapy can minimize the risk of thrombosis. Optimizing the following parameters can improve the kinetics of the drug release during this therapy: initial concentration, solubility and particle size of drug, properties of the polymer matrix and coating methods. In this thesis, we have developed a bio-relevant apparatus in which we can consider the impact of the design choices, and that of the properties of the two mimicked media on the release of the drug. These two media are the systolic-diastolic blood circulation and the arterial wall. Furthermore, we have analyzed and quantified the effect of the flow pattern, polymer coating and type of drug on the in-vitro release tests. Two kinds of polymers, degradable (PLGA) and non-degradable (PU), and two kinds of drugs, hydrophile (DE) and hydrophobe (DS), were used. We have also developed some robust modeling allowing the characterization of the kinetic behavior for the drug carriers. We have implemented three types of modeling: the first model is related to a mathematical model based on the release kinetics. The second model proposes a mechanistic model based on the physical mechanisms involved in the release from the drug delivery carriers. Finally, the third approach is devoted to a implementation of a numerical simulation procedure. These models were validated on case studies taking into account the effects of the initial drug load and the type of flow. These developments thus make it possible to set design choices for new drug delivery systems in response to a desired release profile