Elucidating the mechanism of NUPR1 inhibitors in pancreatic cancer treatment

L’adénocarcinome ductulaire pancréatique (PDAC) est l’un des cancers les plus agressifs avec un faible taux de survie à 5 ans. NUPR1 est également exprimée à des niveaux élevés dans les cellules cancéreuses et est impliquée dans l’initiation et le développement des tumeurs. Le but de cette thèse est d’étudier le mécanisme d’action anti-tumoral déclenché après l’inhibition pharmacologique de NUPR1. Dans ce travail, nous avons pu démontrer que la TFP induit un stress mitochondrial et du réticulum endoplasmique (RE), suivi de la dégradation des protéines associées au RE (ERAD) et de la UPR. Nous avons utilisé ces informations pour inhiber ce processus en utilisant l’inhibiteur du protéasome MG-132, ou le bortézomib, en combinaison avec la TFP et avons démontré un effet anticancéreux synergique sur les cellules cancéreuses pancréatiques primaires.En nous concentrant sur l’inhibiteur ZZW-115, nous avons découvert qu’il affecte la signalisation GSH/GPX4, régule négativement la transcription de la protéine FSP1 et du facteur de TFAM, induisant, par la suite, la ferroptose dans les cellules cancéreuses. En outre, nous avons montré que le dysfonctionnement mitochondrial induit par ZZW-115 peut non seulement être prévenu par des inhibiteurs de ferroptose ou des antioxydants, mais également par la complémentation du facteur mitochondrial TFAM. Collectivement, notre travail mets en évidence la multiplicité de mécanismes dans lesquels NUPR1 est impliqué dans la régulation du métabolisme des cellules cancéreuses. Les applications pharmacologiques des inhibiteurs de NUPR1, tels que ZZW-115, constituent une stratégie prometteuse pour traiter plus efficacement le PDAC.Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive cancers with a low survival rate. NUPR1 also presents at high levels in cancer cells and is involved in tumor initiation and development. The purpose of the thesis is to study the underlying mechanism of PDAC therapy by pharmacological inhibition of NUPR1. Trifluoperazine (TFP) is a Food and Drug Administration (FDA) approved antipsychotic that can target NUPR1. In this work, we demonstrated TFP induced mitochondrial stress and ER stress, followed by ER-associated protein degradation (ERAD) and unfolded protein response (UPR). We used this information to inhibit this process by using proteasome inhibitor MG-132 or bortezomib in combination with TFP and found a synergistic anticancer effect on primary PDAC-derived cells. ZZW-115 is an improved TFP-derived NUPR1 inhibitor, developed in our laboratory, displaying much better affinity and anticancer activity than TFP. Focusing on the NUPR1 inhibitor ZZW-115, we found that it affects GSH/GPX4 signaling, downregulates the transcription of “ferroptosis suppressor protein 1” (FSP1) and mitochondrial transcription factor A (TFAM), subsequently it induces ferroptosis in cancer cells. In addition, we showed that ZZW-115 induces a strong mitochondrial dysfunction that can not only be prevented by ferroptosis inhibitors or antioxidants but also be prevented by TFAM complementation. Collectively, our work demonstrates the multiplicity of mechanisms in which NUPR1 is involved in the regulation of cancer cells metabolism. The pharmacological application of NUPR1 inhibitors such as ZZW-115 is an attractive strategy for effectively treating PDAC