Automatic detection of intracerebral pathological activities in epilepsy, multi-scaled big-data using artificial neural networks

Environ un tiers des patients épileptiques sont résistants aux médicaments. La seule solution pour les guérir est de retirer la zone cérébrale à l'origine des crises, appelée zone épileptogène (ZE). Pour localiser cette zone, il est parfois nécessaire des mener des explorations par stéréo-électroencéphalographie (SEEG). L'analyse du signal EEG par les neurologues est une étape déterminante du diagnostic, mais la quantité de données générée est colossale. Ainsi, seule une petite partie des enregistrements peut être analysée par les équipes médicales qui se concentrent principalement sur l'activité durant les crises et celle juste autour. Pour caractériser l'étendue et la dynamique du réseau épileptogène, les neurologues étudient aussi des marqueurs intercritiques. Mais certains de ces biomarqueurs sont strictement invisibles à l'œil nu. Le premier objectif de ce travail de thèse interdisciplinaire consistait à établir de nouvelles méthodes pour détecter efficacement et automatiquement les marqueurs intercritiques, à savoir les pointes épileptiques intercritiques (PEIs) et en particulier les fast ripples (FRs). Le second objectif visait à définir et décrire l'intérêt d'enregistrements des marqueurs physiopathologiques de l'épilepsie par l'intermédiaire de micro-électrodes, alors que la plupart des études jusqu'à présent utilisaient des macro-électrodes classiques. Enfin, le troisième objectif était focalisé sur les FRs, avec pour idée de mieux comprendre leur origine, leur émergence et leur implication dans la pathologie. Nos équipes utilisent des électrodes hybrides permettant un enregistrement multi échelle du signal cérébral des patients. Ces électrodes sont constituées de macro-canaux permettant d'enregistrer l'activité de larges populations neuronales et de micro-canaux capables de capturer des signaux plus focaux, pouvant aller jusqu'à l'échelle du neurone unitaire. Nous avons construit un détecteur automatique de PEIs basé sur une nouvelle méthode de traitement du signal que nous avons baptisée Convolutional Kernel Density Estimation (CKDE). Nous avons également élaboré un détecteur automatique de FRs basé sur une approche écologique en trois étapes, imitant le travail du neurologue. Tous ces outils ont été incorporés à des interfaces graphiques utilisateurs (GUI) combinant les différentes fonctionnalités pour en permettre l'utilisation facile et efficiente. La détection des PEIs par CKDE offre la preuve de concept qu'une analyse orientée pixels de l'activité EEG peut être utilisée comme stratégie pour détecter des marqueurs intercritiques. Nous avons évalué cette méthode sur 10 minutes d'enregistrements chez un patient. Quinze PEIs ont été détectées automatiquement parmi lesquelles 13 vrais positifs et 2 faux positifs. Nos résultats principaux concernent toutefois la détection des FRs qui auraient à ce jour le plus grand potentiel dans le diagnostic des épilepsies pharmacorésistantes. Pour entraîner le CNN qui est une pièce maîtresse de notre détecteur, nous avons constitué une base de données de 4 954 FRs détectés manuellement chez 13 patients. Ce détecteur de FRs a été incorporé au logiciel que nous avons imaginé et créé, baptisé Ladybird, utilisé chez 29 patients pour détecter et traiter plusieurs milliers de FRs. Les avancées techniques et théoriques réalisées au cours de ce travail de thèse nous permettent d'envisager une utilisation à grande échelle de nos outils. Notre objectif est que les équipes médicales puissent en bénéficier directement, dans leur routine diagnostic. Un brevet a été déposé en vue d'un processus d'industrialisation.Almost a third of epileptic patients are resistant to medication. The only way to cure them is to remove the area of the brain that causes the seizures, called the epileptogenic zone (EZ). To locate this area, it is sometimes necessary to carry out stereo-electroencephalography (SEEG) investigations. SEEG consists of implanting intracerebral electrodes in the patient, who remains in hospital for about ten to fifteen days. During this period, the patient's intracerebral activity is continuously recorded on more than a hundred recording channels distributed in the brain structures suspected of being involved in the epileptogenic network. The analysis of the EEG signal by neurologists is a crucial step in the diagnosis, but the amount of data generated is tremendous. As a result, only a small fraction of the recordings can be analyzed by medical teams, who focus mainly on activity during and immediately surrounding seizures. To characterise the extent and dynamics of the epileptogenic network, neurologists also study interictal markers. But some of these biomarkers are impossible to detect manually. The first objective of this interdisciplinary thesis work was to establish new methods to efficiently and automatically detect intercritical markers, namely interictal epileptic discharges (IEDs) and in particular fast ripples (FRs). The second objective was to define and describe the interest of recording pathophysiological markers of epilepsy using micro-electrodes, whereas most studies until now used classical macro-electrodes. Finally, the third objective was focused on FRs, with the idea to better understand their origin, emergence and involvement in the pathology. Our teams use hybrid electrodes that allow for a multi-scale recording of the brain signal of patients. These electrodes are made up of macro-channels allowing the recording of the activity of large neuronal populations and micro-channels capable of capturing much more focal signals, down to the scale of single neuron activity. We have built an automatic IED detector based on a new method of processing the image-transformed signal using a technique we call Convolutional Kernel Density Estimation (CKDE). We also developed an automatic FR detector based on a three-step, CNN-based, ecological approach, mimicking the work of the neurologist. All these tools have been incorporated into graphical user interfaces (GUIs) that combine the different functionalities for easy and efficient use. The detection of IEDs by CKDE offers proof of concept that a pixel-oriented analysis of EEG activity can be used as a strategy to detect interictal markers. We evaluated this method on 10 minutes of recordings in a patient. Fifteen IEDs were automatically detected, of which 13 were true positives and 2 false positives. However, our main results concern the detection of FRs, which would have the greatest potential in the diagnosis of drug-resistant epilepsies. To train the CNN, which is a key component of our detector, we built a database of 4,954 manually detected FRs in 13 patients at both the EEG-macro and the EEG-micro scales. This multi-scale FR detector was incorporated into the software we designed, called Ladybird, which was used in 29 patients to detect and treat several thousand FRs. The technical and theoretical advances made during this thesis allow us to consider a large-scale use of our tools. Our objective is that medical teams can benefit directly from them, in their diagnostic routine. A patent has been filed in view of an industrialization process