The Role of Mesenchymal Stromal Cell (MSC) Mitochondrial Transfer in the Suppression of CD4+ and CD8+ T Cell Responses

Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ (LTC) et les cellules T helper CD4+ sont des effecteurs clés dans les maladies auto-immunes, les maladies du greffon contre l'hôte et le rejet de greffe. Les cellules stromales mésenchymateuses (CSM) sont des cellules multipotentes auto-renouvelables qui possèdent des propriétés de réparation tissulaire et d'immunomodulation. En raison de leur capacité à réprimer les réponses immunitaires pathogènes, elles présentent un potentiel thérapeutique pour le traitement des maladies à médiation immunitaire. Les CSMs ont la capacité unique d'exporter leurs propres mitochondries vers les cellules voisines en réponse à une blessure ou une inflammation. Cependant, on ne sait pas si le transfert de mitochondries a lieu et s'il joue un rôle dans la répression des réponses des lymphocytes T CD4+ Th1 et CD8+. Nous avons abordé cette question en utilisant un modèle de souris transgénique de la maladie et des CSMs allogéniques dérivées de la moelle osseuse in vitro et in vivo. Nos résultats ont montré :1) Les CSMs ont inhibé l'expansion, le gain du phénotype effecteur et la production de la cytokine effectrice IFNγ in vitro et le potentiel diabétogène in vivo des cellules CD4+ Th1 après activation. De façon remarquable, les cellules T CD4+ ont absorbé les mitochondries des CSMs pendant la suppression. Le transfert de mitochondries de CSMs aux cellules Th1 CD4+ a entraîné une diminution de la prolifération et de la production d'IFNγ. Enfin, nous avons démontré que les CSMs et les mitochondries de CSMs empêchent la régulation à la hausse du facteur de transcription maître Th1 sur les cellules T CD4+ activées.2) Les CSMs ont diminué l'expansion, le gain du phénotype effecteur et la production de la cytokine effectrice IFNγ dans les cellules T CD8+ après activation in vitro. Notamment, nous avons constaté que pendant leur interaction conduisant à la suppression, les CSMs ont également transféré des mitochondries aux LTC. Le transfert des mitochondries des CSM aux cellules T CD8+ a entraîné une diminution de la prolifération et de la production d'IFNγ lors de l'activation, contribuant à l'effet suppressif global des CSMs. Enfin, nous avons démontré que les mitochondries de CSMs et de CSMs régulent de manière différentielle l'équilibre de deux facteurs de transcription clés pour la différenciation des LTC, T-bet et Eomes, sur les cellules T CD8+ activées.CD8+ Cytotoxic T lymphocytes (CTL) and CD4+ T helper cells are key effectors in autoimmune, graft versus host diseases and graft rejection. Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) are self-renewing multipotent cells with tissue repair and immunomodulatory properties. Due to their ability to repress pathogenic immune responses they show therapeutic potential for the treatment of immune mediated diseases. MSCs have the unique ability to export their own mitochondria to neighboring cells in response to injury and inflammation. However, whether mitochondrial transfer occurs and has any role in the repression of CD4+ Th1 and CD8+ T cell responses is unknown. We have addressed this issue utilizing a transgenic mouse model of disease and allogeneic bone marrow derived MSCs in vitro and in vivo. Our results showed:1) MSCs inhibited expansion, gain of effector phenotype and the production of the effector cytokine IFNγ in vitro and the diabetogenic potential in vivo of CD4+ Th1 cells after activation. Remarkably, CD4+ T cells took up mitochondria from MSCs during suppression. The transfer of MSC mitochondria to CD4+ Th1 cells resulted in decreased proliferation and production of IFNγ. Finally, we demonstrated that both MSCs and MSC mitochondria prevent the upregulation of the master Th1 transcription factor on activated CD4+ T cells.2) MSCs decreased the expansion, gain of effector phenotype and the production of the effector cytokine IFNγ in CD8+ T cells after activation in vitro. Notably, we found that during their interaction conducting to suppression, MSCs also transferred mitochondria to CTL. MSC mitochondrial transfer to CD8+ T cells resulted in decreased proliferation and production of IFNγ upon activation contributing to the global suppressive effect of MSCs. Finally, we demonstrated that both MSCs and MSC mitochondria differentially regulate the balance of two transcription factors key for CTL differentiation, T-bet and Eomes, on activated CD8+ T cells