Autoimmune encephalitis associated with anti-LGI1 antibodies : pathophysiological study of epileptic seizures in patients and in a new animal model

En 2010, la protéine LGI1 a été identifiée comme la cible d’anticorps dans un sous-groupe d’encéphalites auto-immunes. Les principaux symptômes sont des crises motrices toniques-dystoniques (TDS) pathognomoniques et atypiques, et des crises limbiques communes aux autres encéphalites. Plusieurs études ont montré un rôle pathogène des anticorps anti-LGI1, par une altération des canaux Kv1 et des récepteurs AMPA, mais le lien entre ces perturbations et les crises n’a jamais été établi. L’objectif de ma thèse a été de déterminer si les anticorps anti-LGI1 étaient responsables des crises d'épilepsie, et par quels mécanismes. 1/ J’ai d’abord réalisé des injections aiguës ou chroniques d’anticorps anti-LGI1 de patients, chez la souris et le rat in vivo. Les enregistrements électrophysiologiques, par des électrodes EEG de surface ou intracrâniennes, n’ont pas permis de mettre en évidence d’activité épileptique. 2/ J’ai ensuite cherché à reproduire in vivo les perturbations induites par les anticorps anti-LGI1, observées jusqu’alors in vitro. J’ai réalisé des injections de dendrotoxine-K (DTX), un inhibiteur spécifique de Kv1.1, dans le cortex moteur primaire de rats. L’ensemble des rats injectés ont présenté des crises, qui avaient les caractéristiques pathognomoniques des TDS observées dans une cohorte de 12 patients atteints d’encéphalite à anticorps anti-LGI1.3/ Par des enregistrements neuronaux extracellulaires et intracellulaires in vivo chez le rat sédaté après injection de DTX, j’ai pu décrire les activités neuronales associées aux TDS, et mettre en évidence un scénario neuronal qui pourrait expliquer la fréquence élevée de ces crises et leur survenue régulière.In 2010, the LGI1 protein was identified as the target of autoantibodies in a subgroup of autoimmune encephalitis. The main symptoms are tonic-dystonic motor seizures (TDS), which are atypical and pathognomonic of this disorder, and limbic seizures, which are common to other encephalitis. Several studies have shown a pathogenic role of anti-LGI1 antibodies, via an alteration of Kv1 channels and AMPA receptors. However, the link between these disturbances and the seizures has never been demonstrated. The main objectives of my PhD work were to determine whether anti-LGI1 antibodies were responsible for seizures and to investigate the underlying pathophysiological mechanisms. 1/ I first performed acute and chronic injections of patients’ anti-LGI1 antibodies into mice and rats brains in vivo. The electrophysiological recordings with surface EEG or intracranial electrodes did not show any epileptic-like activity.2/ Then, I sought to indirectly reproduce in vivo the disturbances induced by anti-LGI1 antibodies in vitro. For this purpose, I injected dendrotoxin-K (DTX), a specific Kv1.1 inhibitor, into the primary motor cortex of rats. All injected rats exhibited seizures, which characteristics were found similar as those observed in 12 patients suffered from anti-LGI1 encephalitis. 3/ Extracellular and intracellular neuronal recordings in vivo in sedated rats after injection of DTX allowed me to describe the neuronal activities associated with TDS, and to propose a neuronal scenario that could explain the high frequency of these seizures and their regularity