Role of Tissue-Resident Memory T Cells (TRM) and CD103 and CD49a Integrins in Immune Checkpoint Therapies Targeting PD-1 and CTLA-4

La compréhension des mécanismes impliqués dans la réponse immunitaire anti-tumorale et l'identification de biomarqueurs permettant de prédire la réponse aux traitements ciblant les points de contrôle immunitaire, tels que PD-1 et CTLA-4, sont des enjeux majeurs pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cancers. En effet, même si les immunothérapies peuvent aboutir à des résultats spectaculaires, seuls environ 20 % des patients atteints de cancers du poumon traités par anti-PD-1 ou anti-PD-L1 y répondent. Il est donc important de comprendre comment les Inhibiteurs des points de Contrôle Immunitaire (ICI) agissent sur les cellules immunitaires au sein de la tumeur et quelles sont les populations lymphocytaires T impliquées dans cette réponse afin de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier de ces thérapies. Les lymphocytes T Résidentes Mémoire (TRM), définis par l’expression l’intégrine CD103, mais aussi l’intégrine CD49a et/ou CD69, apparaissent comme des sous-ensembles de lymphocytes T clés dans la réponse clinique aux traitements par anti-PD-1. Mon projet de thèse avait pour objectif de comprendre le rôle des TRM CD103+ ainsi que d’autres populations TRM éventuelles dans la réponse aux immunothérapies ciblant PD-1 et CTLA-4 dans un modèle tumoral murin. Nous avons d'abord observé que les intégrines CD103 et CD49a permettent de définir plusieurs sous-populations de TRM ayant des niveaux d'expression différents de plusieurs marqueurs d'épuisement des lymphocytes T. Ces sous populations TRM ont également des capacités sécrétrices et effectrices distinctes. De façon intéressante, chacune de ces sous-populations de TRM est impliquée différemment dans l’action des immunothérapies ciblant des points de contrôle immunitaire distincts. Nous avons démontré que les TRM CD8+CD103+ sont nécessaires dans la réponse au traitement par des anti-PD-1, mais pas dans celle des anti-CTLA-4. Inversement, les TRM CD4+CD49a+ sont impliqués dans la réponse aux anti-CTLA-4, mais pas dans celle aux anti-PD-1, même si des lymphocytes T CD4+ semblent nécessaires. De plus, ces TRM CD4+CD49a+ possèdent des propriétés cytotoxiques amplifiées suite au blocage de CTLA 4. Il serait donc intéressant d'étudier cette population chez l’Homme afin d’examiner son implication dans la réponse clinique aux traitements ciblant CTLA-4. Ces résultats pourraient ouvrir des voies prometteuses pour un traitement personnalisé permettant d’orienter plus rapidement chaque patient atteint de cancer vers l’immunothérapie la mieux appropriée et la plus efficace.Understanding the mechanisms involved in antitumor immunity and identifying biomarkers that can predict the response to treatments targeting immune checkpoints, such as PD-1 or CTLA-4, are of major interest in improving the management of cancer patients. Indeed, even though immunotherapy can result impressive clinical responses, only a fraction of cancer patients responds to Immune Checkpoint Inhibitors (ICI). Therefore, understanding how these therapies influence immune cells inside the tumor and which T-cell populations are involved in the response is critical to improve the rate of patients who can get benefit from these therapies. Tumor-Resident Memory T (TRM) cells, defined as T cells expressing the CD103 integrin, CD49a integrin and/or CD69, emerge as key T-cell subpopulations in clinical response to anti-PD-1 treatments. My PhD project aimed to determine the role of CD103+ TRM and potentially other TRM cell subsets in the response to PD-1 and CTLA-4 blockade immunotherapies. In a mouse model based on MC38-E-engrafted tumors, we first observed that CD103 and CD49a integrins can be used to distinguish different TRM subpopulations expressing various levels of several T-cell exhaustion markers. Our results also show that these TRM cell subsets display distinct secretory and effector capacities, and are differentially involved in response to ICI immunotherapies. We demonstrated that CD8+CD103+ TRM are mandatory in anti-PD-1 treatment, but not in anti-CTLA-4 therapy. In contrast, CD4+CD49a+ TRM cells are necessary in response to anti-CTLA-4, but not in anti-PD-1 response. Moreover, CD4+CD49a+ TRM mediate cytotoxic properties toward the cognate target and this activity is amplified upon CTLA-4 blockade. It is of interest to investigate this subpopulation in Human to determine whether CD4+CD49a+ TRM cells are also a predictive biomarker of clinical response to anti-CTLA-4 in cancer patients. The results may open promising avenues to quickly direct patients to a more appropriate and efficient personalized immunotherapy