Natural or nature-inspired heterocycles : library of quinolones and cyclotripeptides in the oxepine series

La synthèse d’hétérocycles fonctionnalisés est particulièrement importante dans le but de proposer de nouvelles molécules bioactives. A partir du pharmacophore 4-hydroxyquinoléine, une fonctionnalisation multiple et divergente a été mise au point. Ce squelette a en effet été « programmé » en un substrat compatible avec une fonctionnalisation C-H séquentielle et sélective. Tout d’abord, la fonctionnalisation en C-8 a été réalisée avec notamment une réaction d’amidation et de méthylation. Ensuite, un système catalytique a entièrement été développé afin de permettre l’arylation sélective en C-2. Après réduction du N-oxyde, un réarrangement de Fries a été utilisé afin d’induire la migration du groupement carbamate de la fonction hydroxyle en C-4 à la position C-3, tout en libérant la fonction hydroxyle en C-4. Cette dernière a ensuite été utilisée comme groupement directeur pour la fonctionnalisation en C-5.Une librairie de plus de cent composés a été créée, dont certains démontrant une puissante activité anti-malarique contre le parasite Plasmodium falciparum.Dans un second temps, notre attention s’est portée sur la synthèse totale de cyclotripeptides hétérocycliques de la famille de la janoxépine, qui possèdent des propriétés biologiques intéressantes. A partir d’acides aminés commerciaux, une stratégie de synthèse mettant en jeu un vinylcyclopropane et une amidine cyclique a été imaginée et une nouvelle méthodologie a été développée pour leur préparation. Ces deux fragments ont ensuite été engagés dans une cascade réactionnelle composée de deux couplages peptidiques et du réarrangement d’oxa-Cope, permettant notamment de réaliser la synthèse formelle de la janoxépine. La synthèse de plusieurs dérivés de cette famille en utilisant cette nouvelle méthodologie sera réalisée par la suite.The synthesis of functionalized heterocycles is particularly important to find new bioactive molecules. Considering the high medicinal potential of the 4-hydroxyquinoline ring, we first established a multiple and divergent functionalization of this pharmacophore. It was “programmed” to obtain a suitable substrate for successive and selective C-H functionalizations of four positions. The C-H functionalization at C-8 was performed by methylation and amidation. Then, a new catalytic system was entirely developed to tackle selective C-2 arylation. After N-oxide cleavage, the protecting carbamate group previously installed on the 4-OH moiety was used to functionalize position C-3 through a Fries rearrangement releasing the 4-OH moiety at the same time, which was then used as a directing group to further functionalize at position C-5.A library of a hundred compounds was built and some of them showed potent antimalarial activity against the parasite Plasmodium falciparum.Then, we focused on the total synthesis of natural cyclotripetides in the janoxepin series, which showed interesting biological activities. Nevertheless, only one total synthesis is described in the literature. Starting from commercially available amino acids, we envisioned a new synthetic strategy involving the coupling between a vinylcyclopropane and a cyclic amidine, both prepared after the development of new methodologies. They were then engaged in a cascade reaction of two peptide couplings and the oxa-Cope rearrangement allowing us to achieve the formal synthesis of janoxepin. This work is still processing with the synthesis of several derivatives and the development of a new route to generate the corresponding oxepine ring