Role of sortilin-released propeptide and its derivatives in pancreatic beta-cell survival

En 2019, la Fédération Internationale du Diabète a révélé que près de 500 millions de personnes étaient atteintes de diabète dans le monde. On estime que cette incidence atteindra les 700 millions de personnes en 2045. Outre, l’aspect financier de la prise en charge, le diabète est un véritable enjeu de santé publique. En effet, l’environnement hyperglycémique délétère associé au diabète est à l’origine de graves complications pouvant altérer le fonctionnement de nombreux organes tels que le cœur, le cerveau ou encore le rein. La résistance à l’insuline associée à la détérioration de la sécrétion d’insuline et à la perte de la masse cellulaire bêta pancréatique constituent les principales caractéristiques du diabète de type 2. Ainsi, afin d’améliorer la prise en charge des patients diabétiques, l’identification d’une approche thérapeutique maîtrisée permettant de protéger la masse cellulaire bêta et de favoriser la sécrétion d’insuline uniquement en réponse au glucose et ce, sans effets secondaires, apparaît idéale.Les précédents travaux du laboratoire ont identifié le PE endogène et ses dérivés synthétiques la Spadine et la Mini-Spadine comme des inhibiteurs sélectifs des canaux potassiques TREK-1 au fort potentiel antidépresseur et impliqués dans la sécrétion de sérotonine, la prolifération et la survie neuronale. Au niveau périphérique, la Spadine a été décrite in vitro et in vivo comme un peptide à l’effet incrétine comparable à celui de l’exendine-4, un antidiabétique couramment utilisé en clinique. Ainsi, à la suite de cette étude et par analogie aux effets protecteurs observés sur le neurone, nous avons émis l’hypothèse que le PE et ses dérivés pouvaient avoir un rôle bénéfique dans les mécanismes de survie de la cellule bêta pancréatique.Dans ce manuscrit, nous démontrons que le PE endogène et ses dérivés protègent les cellules bêta de l’apoptose induite par la présence chronique de l’interleukine pro-inflammatoire et diabétogène IL-1β, ainsi que d’un choc toxique aigu induit par la staurosporine. De plus, l’analyse des mécanismes intracellulaires révèle que ces peptides provoquent une augmentation de la concentration en calcium intracellulaire, activent les voies prolifératives et de survie ERK et Akt, et maintiennent l’activité du facteur transcriptionnel CREB dans un environnement délétère via un mécanisme dépendant des calmodulines kinases.Ainsi, ces travaux de thèse montrent que le PE et ses dérivés synthétiques protègent la cellule bêta pancréatique et initient des processus cellulaires vertueux par une voie de signalisation originale indépendante de la PKA, où le potentiel de membrane et le calcium occupent un rôle crucial. Ces données suggèrent le PE endogène et ses dérivés synthétiques comme une nouvelle classe de peptides protecteurs des cellules bêta pancréatiques.In 2019, the International Diabetes Federation revealed that nearly 500 million people have diabetes worldwide. It is estimated that this incidence will reach 700 million people by 2045. In addition to the financial aspect of treatment, diabetes is a real public health issue. Indeed, the deleterious hyperglycemic environment associated with diabetes is could induce serious complications, leading to a functional alteration of many organs such as the heart, the brain or the kidney. Insulin resistance associated with the deterioration of insulin secretion and the loss of pancreatic beta cell mass are the main characteristics of type 2 diabetes. Thus, in order to improve the management of diabetic patients, the identification of a controlled therapeutic approach to protect beta cell mass and promote insulin secretion only in response to glucose and without side effects, appears ideal.The laboratory has identified the endogenous PE and its synthetic derivatives Spadin and Mini-Spadin as selective inhibitors of TREK-1 potassium channels. By this mechanism, the peptides showed also a strong antidepressant potential by modulating serotonin secretion, neuronal proliferation and survival. At the peripheral level, Spadin has been described in vitro and in vivo as a peptide with an incretin effect comparable to that of exendin-4, an antidiabetic commonly used in the clinic. Thus, following this study and by analogy to the protective effects observed on the neuron, we hypothesized that PE and its derivatives may have a beneficial role in the survival mechanisms in the pancreatic beta-cell.In this thesis, we demonstrate that endogenous PE and its derivatives protect beta cells from apoptosis induced by the chronic presence of the pro-inflammatory and diabetogenic interleukin IL-1β, as well as from an acute toxic shock induced by staurosporine. Furthermore, analysis of intracellular mechanisms reveals that these peptides cause an increase in intracellular calcium concentration, activate the ERK and Akt proliferative and survival pathways, and maintain CREB transcriptional factor activity in a deleterious environment via a calmodulin kinase-dependent pathway.Thus, this work shows that PE and its synthetic derivatives protect the pancreatic beta-cell and initiate virtuous cellular processes through an original PKA-independent signaling pathway, where membrane potential and calcium play a crucial role. This suggests the sortilin-derived peptides as a new class of pancreatic beta-cell protective molecules