Investigations métabolomiques/lipidomiques de la myopathie atypique équine et criblage in vitro de composés non pharmaceutiques

La myopathie atypique est une rhabdomyolyse sévère causée par l’ingestion de toxines retrouvées dans l’environnement des chevaux. Dans la même pâture, tous les chevaux ne manifestent pas les signes cliniques de la maladie, malgré la présence de toxines dans leur sang. Le premier but de la thèse était d’améliorer la compréhension physiopathologique de la maladie en investiguant le métabolome sanguin des chevaux. Une étude comparant le métabolome de chevaux symptomatiques et asymptomatiques provenant de la même pâture a identifié quarante-six métabolites qui appartiennent majoritairement à la classe chimique des acides gras et acides aminés. Cette étude révèle des changements métaboliques caractéristiques dans le sang des chevaux cliniquement affectés et identifie plusieurs voies métaboliques perturbées (i.e. métabolisme des lipides, des acides aminés ramifiés et de la glycine). De surcroı̂t, cinq de ces métabolites ont montré une valeur pronostique potentielle. Ensuite, une étude préliminaire se concentrant sur les lipides sanguins a révélé le potentiel de la lipidomique dans la compréhension de la maladie. D’autre part, sur base de la caractérisation du métabolome, l’objectif subséquent était de contribuer au développement d’un complément alimentaire visant à prévenir l’occurrence de la maladie. Pour se faire, un modèle d’intoxication in vitro a été développé permettant le criblage haut débit de composés non-pharmaceutiques. Dans ces expériences, une réponse cytotoxique ”tout ou rien” a été observée avec des concentrations de métabolites toxiques très proches. Le métabolite toxique déclenche la mort cellulaire par apoptose. Plusieurs composés non-pharmaceutiques ont montré un effet in vitro protecteur potentiel. Ensemble, ces résultats améliorent la compréhension de la physiopathologie de la MA et contribueront potentiellement à mieux détecter, pronostiquer et gérer la myopathie atypique.Atypical myopathy is a severe rhabdomyolysis caused by the ingestion of toxins found within the horses’ environment. In the same toxic pasture, all horses are not prone to display clinical signs of atypical myopathy, despite the presence of toxins in their blood. The first objective aimed at improving the physiopathology comprehension of the disease by investigating the horse blood metabolome. A study comparing the metabolome of symptomatic and asymptomatic horses coming from the same pasture had identified forty-six metabolites which belonged predominantly to fatty acid and amino acid chemical classes. This study revealed characteristic metabolite changes in blood of affected horses and identified several perturbed pathways (i.e. lipid, branched-chain amino acid and glycine metabolism). In addition, five of these metabolites showed potential prognostic value. Then, a preliminary study focusing on blood lipids revealed the potential of lipidomics in disease comprehension. Following metabolomic characterization, the subsequent objective aimed at preventing the occurrence of the disease by contributing to the development of a feed complement. To do so, an in vitro intoxication model was developed enabling the high-throughput screening of non-pharmaceutical compounds. In these experiments, an all-or-nonecytotoxicity’s response was observed with small concentration difference of toxic metabolite. The toxic metabolite triggered the cell death by apoptosis. In addition, several non-pharmaceutical compounds had shown potential in vitro protective effect. Altogether, these results provide new insights in the pathophysiology which might ultimately help scientists and field veterinarians to detect, prognosticate and manage atypical myopathy